TTI-0102 per veterani con trauma cranico

Circa il 12-23% dei membri del servizio di ritorno riferisce una storia di trauma cranico, per lo più lieve (mTBI). Sintomi post-concussivi come problemi di memoria, irritabilità e difficoltà di concentrazione sono comuni dopo il trauma cranico e possono diventare cronici, interferendo con il successo del ritorno al servizio o con il reinserimento civile, riducendo la qualità della vita e aumentando l'utilizzo dell'assistenza sanitaria per i veterani. In coloro i cui sintomi correlati al trauma cranico persistono, si stanno accumulando prove di un aumento della morbilità (ad esempio, peggiori sintomi di disturbo da stress post-traumatico, ipopituitarismo cronico, demenza), stimolando gli sforzi per migliorare la diagnosi e l'intervento. A seguito di una lesione traumatica primaria, lesione secondaria e sintomi persistenti possono evolvere attraverso una complessa cascata di eventi che culminano in infiammazione, alterazioni della bioenergetica mitocondriale e ridotta integrità della barriera ematoencefalica, producendo infine uno stato di malattia cronica. Ad oggi, i veterani che ricevono riabilitazione cognitiva basata sulla strategia per trauma cranico (CCT/CogSMART) hanno mostrato un miglioramento della cognizione e dei sintomi neuropsichiatrici soggettivi. La CCT è un intervento di riabilitazione cognitiva basato sull'evidenza che enfatizza la formazione nelle strategie cognitive per migliorare i sintomi post-concussivi, l'attenzione, l'apprendimento/memoria e il funzionamento esecutivo. Tuttavia, non sono stati sviluppati farmaci per l'uso diretto o in aggiunta alla CCT per massimizzare i risultati del trattamento.

Dato che l'infiammazione è stata osservata in TBI, PTSD e in TBI/PTSD concomitante, potrebbe essere un aspetto importante dello stato patologico di TBI/PTSD che potrebbe essere manipolato per promuovere la guarigione. I ricercatori stanno proponendo di studiare TTI-0102, un precursore della cisteamina che mostra attività antinfiammatoria, come potenziale aggiunta alla CCT per i veterani con sintomi correlati al trauma cranico. TTI-0102 è un composto sicuro, facilmente somministrabile e altamente solubile in acqua che attraversa prontamente la barriera ematoencefalica. Rispetto alla cisteamina, TTI-0102 si degrada più lentamente, attenuando le concentrazioni di picco del farmaco e mantenendo le concentrazioni plasmatiche del farmaco in un intervallo terapeutico ristretto. Sviluppata per trattare la cistinosi, si ritiene ora che la cisteamina abbia un potenziale per il trattamento dei disturbi neurodegenerativi.

L'obiettivo di questo studio di prova del concetto è innanzitutto, nella Fase I (Anno 1), utilizzare il cambiamento dei sintomi (ovvero, prestazioni cognitive oggettive e sintomi cognitivi e neuropsichiatrici soggettivi) e profili biologici (ovvero, metabolomica, peptidi infiammatori [interleuchina-6 e proteina C-reattiva], e fattore neurotrofico derivato dal cervello) per apprendere il dosaggio ottimale di TTI-0102 e valutare il meccanismo d'azione, e nella Fase II (Anno 2), per implementare uno studio di fattibilità nei veterani con una storia di lieve a moderare TBI e PTSD. Nella Fase I, 3 gruppi di 10 veterani ciascuno saranno assegnati in modo casuale a ricevere TTI-0102 2 grammi/giorno, 4 grammi/giorno o placebo per 12 settimane. Saranno somministrate misure basali e post-trattamento della cognizione oggettiva e dei sintomi cognitivi e neuropsichiatrici soggettivi e il plasma sarà raccolto per misurare i biomarcatori metabolomici, infiammatori e proteici. Nella Fase II (Anno 2), 12 diversi veterani (6 per gruppo) saranno arruolati in uno studio pilota randomizzato controllato (RCT) per valutare la fattibilità e l'accettabilità delle procedure di sperimentazione. I partecipanti alla Fase II saranno randomizzati a ricevere TTI-0102 (dose determinata nella Fase I) o placebo per 12 settimane in aggiunta alla CCT basata sull'evidenza. I risultati di questi studi in doppio cieco, controllati con placebo, verranno utilizzati per pianificare uno studio più ampio e completo.