TTI-0102 for veteraner med TBI

Omtrent 12-23 % av tilbakevendende tjenestemedlemmer rapporterer en historie med traumatisk hjerneskade, for det meste mild (mTBI). Post-hjernerystelsessymptomer som hukommelsesproblemer, irritabilitet og konsentrasjonsvansker er vanlige etter TBI og kan bli kroniske, forstyrre vellykket tilbakeføring til tjeneste eller sivil reintegrering, redusere livskvalitet og øke bruken av helsetjenester for veteraner. Hos de hvis TBI-relaterte symptomer vedvarer, er det akkumulerende bevis for økt sykelighet (f.eks. verre PTSD-symptomer, kronisk hypopituitarisme, demens), noe som ansporer til innsats for å forbedre diagnose og intervensjon. Etter en primær TBI-skade, kan sekundær skade og vedvarende symptomer utvikle seg gjennom en kompleks kaskade av hendelser som kulminerer i betennelse, endringer i mitokondriell bioenergi og redusert blod-hjernebarriere-integritet, som til slutt gir en kronisk sykdomstilstand. Til dags dato har veteraner som har mottatt strategibasert kognitiv rehabilitering for TBI (CCT/CogSMART) vist forbedring i kognisjon og subjektive nevropsykiatriske symptomer. CCT er en evidensbasert kognitiv rehabiliteringsintervensjon som legger vekt på trening i kognitive strategier for å forbedre post-hjernerystelsessymptomer, oppmerksomhet, læring/hukommelse og eksekutiv funksjon. Imidlertid er ingen legemidler utviklet for direkte eller tilleggsbruk til CCT for å maksimere behandlingsresultater.

Gitt at betennelse har blitt observert ved TBI, PTSD og samtidig forekommende TBI/PTSD, kan det være et viktig aspekt ved TBI/PTSD-sykdomstilstanden som kan manipuleres for å fremme helbredelse. Etterforskerne foreslår å studere TTI-0102, en cysteaminforløper som viser antiinflammatorisk aktivitet, som et potensielt tillegg til CCT for veteraner med TBI-relaterte symptomer. TTI-0102 er en sikker, lett administrert, svært vannløselig forbindelse som lett krysser blod-hjernebarrieren. Sammenlignet med cysteamin, brytes TTI-0102 langsommere ned, og demper maksimale legemiddelkonsentrasjoner og opprettholder medikamentplasmakonsentrasjoner i et smalt terapeutisk område. Utviklet for å behandle cystinose, antas cysteamin nå å ha potensial for behandling av nevrodegenerative lidelser.

Målet med denne proof of concept-studien er først, i fase I (år 1), å bruke symptomendring (dvs. objektiv kognitiv ytelse og subjektive kognitive og nevropsykiatriske symptomer) og biologiske profiler (dvs. metabolomikk, inflammatoriske peptider [interleukin-6 og C-reaktivt protein], og hjerneavledet nevrotrofisk faktor) for å lære optimal dosering av TTI-0102 og for å vurdere virkningsmekanisme, og i fase II (år 2), for å implementere en mulighetsstudie på veteraner med en historie med mild å moderere TBI og PTSD. I fase I vil 3 grupper på 10 veteraner hver bli tildelt tilfeldig for å motta TTI-0102 2 gram/dag, 4 gram/dag eller placebo i 12 uker. Baseline og mål etter behandling av objektiv kognisjon og subjektive kognitive og nevropsykiatriske symptomer vil bli administrert, og plasma vil bli samlet for å måle metabolomiske, inflammatoriske og proteinbiomarkører. I fase II (år 2) vil 12 forskjellige veteraner (6 per gruppe) bli registrert i en pilot randomisert kontrollert studie (RCT) for å vurdere gjennomførbarheten og akseptabiliteten av prøveprosedyrer. Deltakere i fase II vil bli randomisert til å motta TTI-0102 (dose bestemt i fase I) eller placebo i 12 uker som et tillegg til evidensbasert CCT. Resultatene av disse dobbeltblindede, placebokontrollerte studiene vil bli brukt til å planlegge en større, fullverdig studie.