TTI-0102 pro veterány s TBI

Přibližně 12–23 % vracejících se členů služby uvádí v anamnéze traumatické poranění mozku, většinou mírné (mTBI). Příznaky po otřesu mozku, jako jsou problémy s pamětí, podrážděnost a potíže se soustředěním, jsou po TBI běžné a mohou se stát chronickými, což narušuje úspěšný návrat do služby nebo civilní reintegraci, snižuje kvalitu života a zvyšuje využití zdravotní péče pro veterány. U těch, jejichž symptomy související s TBI přetrvávají, se hromadí důkazy o zvýšené morbiditě (např. horší symptomy PTSD, chronický hypopituitarismus, demence), což podněcuje úsilí o zlepšení diagnózy a intervence. Po primárním poranění TBI se sekundární poranění a přetrvávající symptomy mohou vyvinout prostřednictvím složité kaskády událostí, které vyvrcholí zánětem, změnami mitochondriální bioenergetiky a zmenšením integrity hematoencefalické bariéry, což nakonec vede k chronickému chorobnému stavu. K dnešnímu dni veteráni, kteří dostávají strategickou kognitivní rehabilitaci pro TBI (CCT/CogSMART), prokázali zlepšení kognitivních funkcí a subjektivních neuropsychiatrických symptomů. CCT je kognitivní rehabilitační intervence založená na důkazech zdůrazňující nácvik kognitivních strategií ke zlepšení post-otřesových příznaků, pozornosti, učení/paměti a výkonných funkcí. Nebyla však vyvinuta žádná léčiva pro přímé nebo doplňkové použití CCT k maximalizaci výsledků léčby.

Vzhledem k tomu, že zánět byl pozorován u TBI, PTSD a souběžně se vyskytujícího TBI/PTSD, může to být důležitý aspekt chorobného stavu TBI/PTSD, který by mohl být upraven tak, aby podpořil hojení. Vyšetřovatelé navrhují prostudovat TTI-0102, prekurzor cysteaminu, který vykazuje protizánětlivou aktivitu, jako potenciální doplněk k CCT pro veterány se symptomy souvisejícími s TBI. TTI-0102 je bezpečná, snadno podávaná, ve vodě vysoce rozpustná sloučenina, která snadno prochází hematoencefalickou bariérou. Ve srovnání s cysteaminem se TTI-0102 degraduje pomaleji, tlumí maximální koncentrace léčiva a udržuje plazmatické koncentrace léčiva v úzkém terapeutickém rozmezí. Nyní se předpokládá, že cysteamin, vyvinutý k léčbě cystinózy, má potenciál pro léčbu neurodegenerativních poruch.

Cílem tohoto proof of concept study je nejprve ve fázi I (rok 1) použít změnu symptomů (tj. objektivní kognitivní výkon a subjektivní kognitivní a neuropsychiatrické symptomy) a biologické profily (tj. metabolomiku, zánětlivé peptidy [interleukin-6 a C-reaktivní protein] a neurotrofický faktor odvozený z mozku), abychom se naučili optimální dávkování TTI-0102 a zhodnotili mechanismus účinku a ve fázi II (rok 2) provedli studii proveditelnosti u veteránů s historií mírného ke zmírnění TBI a PTSD. Ve fázi I budou 3 skupiny po 10 veteránech náhodně rozděleny tak, aby dostávaly TTI-0102 2 gramy/den, 4 gramy/den nebo placebo po dobu 12 týdnů. Budou podávána základní a po léčebná měření objektivní kognice a subjektivních kognitivních a neuropsychiatrických symptomů a bude odebrána plazma pro měření metabolomických, zánětlivých a proteinových biomarkerů. Ve fázi II (2. rok) bude 12 různých veteránů (6 na skupinu) zařazeno do pilotní randomizované kontrolované studie (RCT), aby se posoudila proveditelnost a přijatelnost zkušebních postupů. Účastníci ve fázi II budou randomizováni tak, aby dostávali TTI-0102 (dávka stanovená ve fázi I) nebo placebo po dobu 12 týdnů jako doplněk k CCT založenému na důkazech. Výsledky těchto dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií budou použity k naplánování větší, plně funkční studie.