TTI-0102 til veteraner med TBI

Cirka 12-23 % af tilbagevendende servicemedlemmer rapporterer om en historie med traumatisk hjerneskade, for det meste mild (mTBI). Post-hjernerystelsessymptomer såsom hukommelsesproblemer, irritabilitet og koncentrationsbesvær er almindelige efter TBI og kan blive kroniske, hvilket forstyrrer vellykket tilbagevenden til tjeneste eller civil reintegration, reducerer livskvaliteten og øger sundhedsplejeudnyttelsen for veteraner. Hos dem, hvis TBI-relaterede symptomer fortsætter, er der akkumulerende beviser for øget sygelighed (f.eks. værre PTSD-symptomer, kronisk hypopituitarisme, demens), hvilket ansporer til bestræbelser på at forbedre diagnose og intervention. Efter en primær TBI-skade kan sekundær skade og vedvarende symptomer udvikle sig gennem en kompleks kaskade af begivenheder, der kulminerer i inflammation, ændringer i mitokondriel bioenergetik og formindsket blod-hjernebarriere-integritet, hvilket i sidste ende giver en kronisk sygdomstilstand. Til dato har veteraner, der modtager strategibaseret kognitiv rehabilitering for TBI (CCT/CogSMART), vist forbedring i kognition og subjektive neuropsykiatriske symptomer. CCT er en evidensbaseret kognitiv rehabiliteringsintervention, der lægger vægt på træning i kognitive strategier for at forbedre post-hjernerystelsessymptomer, opmærksomhed, læring/hukommelse og eksekutiv funktion. Der er dog ikke udviklet lægemidler til direkte eller supplerende CCT-brug for at maksimere behandlingsresultater.

I betragtning af, at inflammation er blevet observeret ved TBI, PTSD og ved samtidig forekommende TBI/PTSD, kan det være et vigtigt aspekt af TBI/PTSD-sygdomstilstanden, som kunne manipuleres for at fremme heling. Efterforskerne foreslår at studere TTI-0102, en cysteaminprecursor, der viser antiinflammatorisk aktivitet, som et potentielt supplement til CCT for veteraner med TBI-relaterede symptomer. TTI-0102 er en sikker, letadministreret, meget vandopløselig forbindelse, der let krydser blod-hjernebarrieren. Sammenlignet med cysteamin nedbrydes TTI-0102 langsommere, hvilket dæmper maksimale lægemiddelkoncentrationer og opretholder lægemiddelplasmakoncentrationer i et snævert terapeutisk område. Udviklet til at behandle cystinose, menes cysteamin nu at have potentiale til behandling af neurodegenerative lidelser.

Målet med dette proof of concept-studie er først, i fase I (år 1), at bruge symptomændring (dvs. objektiv kognitiv præstation og subjektive kognitive og neuropsykiatriske symptomer) og biologiske profiler (dvs. metabolomics, inflammatoriske peptider [interleukin-6] og C-reaktivt protein], og hjerneafledt neurotrofisk faktor) for at lære optimal dosering af TTI-0102 og for at vurdere virkningsmekanisme, og i fase II (år 2) at implementere et gennemførlighedsforsøg i veteraner med en historie med mild at moderere TBI og PTSD. I fase I vil 3 grupper på 10 veteraner hver blive tilfældigt tildelt til at modtage TTI-0102 2 gram/dag, 4 gram/dag eller placebo i 12 uger. Baseline og efterbehandlingsmålinger af objektiv kognition og subjektive kognitive og neuropsykiatriske symptomer vil blive administreret, og plasma vil blive indsamlet for at måle de metabolomiske, inflammatoriske og proteinbiomarkører. I fase II (år 2) vil 12 forskellige veteraner (6 pr. gruppe) blive tilmeldt et pilot randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) for at vurdere gennemførligheden og acceptablen af ​​forsøgsprocedurer. Deltagere i fase II vil blive randomiseret til at modtage TTI-0102 (dosis bestemt i fase I) eller placebo i 12 uger som et supplement til evidensbaseret CCT. Resultaterne af disse dobbeltblindede, placebo-kontrollerede forsøg vil blive brugt til at planlægge et større, fuldt udstyret forsøg.