Studie i blodstadiet malariainfektion efter DVI av kryokonserverade P. Falciparum (NF54-stam) sporozoiter

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke som undertecknas frivilligt innan någon studierelaterad procedur utförs, vilket indikerar att deltagaren förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien, inklusive administrering av registrerad antimalariabehandling;
2. Man eller kvinna, mellan 18 och 55 år (extremiteter inkluderade) vid screening;
3. Kroppsvikt på minst 50 kg och ett kroppsmassindex (BMI) på 19,0 till 30,0 kg/m2 (extremiteter inkluderade);
4. God allmän hälsa utan kliniskt relevant medicinsk sjukdom, fysiska undersökningsfynd inklusive vitala tecken och laboratorieavvikelser (t.ex. utan levertransaminaser >1x ULN och enligt de kliniskt acceptabla intervallen för laboratorietester för studieinkludering i Bilaga 4) som fastställts av utredaren;
5. Villig att följa de förbud och restriktioner som anges i detta protokoll (se avsnitt 4.3), inklusive villighet att stanna kvar på slutenvårdsavdelningen under den erforderliga varaktigheten och villighet att undvika att resa utanför Benelux under studieperioden;

6. Kvinnliga deltagare bör uppfylla något av följande kriterier:

   1. Minst 1 år postmenopausalt (amenorré >12 månader och follikelstimulerande hormon [FSH] >30 mIU/ml) före screening;
   2. Kirurgiskt steril (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral salpingektomi);
   3. Kommer att använda preventivmedel enligt beskrivningen i inklusionskriterium 7;
7. Kvinnliga deltagare i fertil ålder (exklusive kvinnor med kvinnliga partner) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från screeningbesöket till 40 dagar efter EOS-besöket på dag 28 (som täcker en fullständig menstruationscykel på 30 dagar med start efter 5 halveringstider av sista dosen av Riamet®); Obs: Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) orala/intravaginala/transdermala hormonella preventivmedel associerade med hämning av ägglossning, orala/injicerbara/implanterbara hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen associerade med hämning av ägglossning, intrauterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller sexuell avhållsamhet från heterosexuellt samlag.
8. Kvinnlig deltagare har ett negativt graviditetstest vid screening och vid inläggning på den kliniska enheten; Obs: Graviditetstest kommer att bestå av serum-β-humant koriongonadotropin (β-HCG)-test vid screening och vid EOS-besöket och ett urin-β-HCG-test på dag -1, hos alla kvinnor.
9. Olika sätt att nås 24/7 (t.ex. via mobiltelefon, vanlig telefon eller e-post) under hela studieperioden.

Exklusions kriterier:

• 1. Ammande (ammande) kvinnor; 2. Deltagande i någon annan klinisk läkemedels- eller vaccinstudie inom 30 dagar (eller 5 halveringstider för läkemedel) före dagen för PfSPZ-DVI Challenge (beroende på vilket som är längst), eller planerar att delta i annan läkemedels- eller vaccinforskning under studieperiod; 3. Deltagare som tog standardvaccinationer inom 3 månader före studiens början eller planerar att ta standardvaccinationer under studieperioden upp till 8 veckor efter PfSPZ-DVI Challenge; 4. Donation av blodprodukter till vilken som helst blodbank under de 8 veckorna (helblod) eller 4 veckorna (plasma och blodplättar) före inläggning på den kliniska enheten dag -1; 5. Medel-EKG utanför normalområdet och bedöms som kliniskt relevant av utredaren. Exempel på kliniskt signifikanta EKG-avvikelser för denna studie inkluderar:
• PR-intervall >220 ms;
• QRS-komplex >120 ms;
• Absolut QT större än >500 ms;
• QT-intervall korrigerat enligt Bazetts formel (QTcB) eller QTcF >450 ms för manliga deltagare, >470 ms för kvinnliga deltagare;
• Patologisk Q-våg;
• Signifikanta ST-T-vågsförändringar;
• Vänster eller höger ventrikulär hypertrofi;
• Icke-sinusrytm förutom isolerade prematura förmakssammandragningar och ventrikulär extrasystol
• Ofullständigt vänster grenblock, eller komplett eller intermittent höger eller vänster grenblock;

• Andra eller tredje gradens A-V hjärtblock. 6. Seropositivt humant immunbristvirus (HIV), hepatit A immunoglobulinM (IgM) antikropp, hepatit B virus (HBV) (hepatit B ytantigen [HBsAg]), hepatit C virus (HCV) (antikropp), hepatit D antikropp, hepatit E IgM-antikropp, cytomegalovirus (CMV) IgM-antikropp eller Epstein Barr Virus (EBV) IgM-antikropp; 7. Tidigare eller aktuell diagnos av hepatit inklusive men inte begränsat till viral hepatit, autoimmun hepatit, icke-alkoholisk steatohepatit (NASH), alfa-1-antitrypsinbrist, alkoholisk leversjukdom, primär biliär kolangit (PBC), primär skleroserande kolangit (PSC), hemokromatos, Wilsons sjukdom eller misstänkt hepatocellulärt karcinom (HCC).

  8. Historik eller förekomst av diagnostiserad mat eller kända läkemedelsallergier (inklusive men inte begränsat till allergi mot någon av de antimalariamediciner som ska användas i studien, se avsnitt 5.1), eller anamnes på anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner; Obs: Deltagare med säsongsbetonad allergi/hösnuva, husdammskvalster eller allergi mot djur som är obehandlade och asymtomatiska vid tidpunkten för dosering kan inkluderas i studien.

  9. Anamnes med kramper eller allvarligt huvudtrauma, exklusive feberkramper under 5 års ålder; Obs: En medicinsk historia av en enda feberkramper under barndomen är inte ett uteslutningskriterium.

  10. Historik med allvarligt psykiatriskt tillstånd som kan påverka deltagande i studien eller hindra efterlevnad av protokollet, inklusive men inte begränsat till tidigare eller nuvarande psykoser, störningar som kräver litium, en historia av försök eller planerat självmord, mer än en tidigare episod av allvarliga depression, varje tidigare enstaka episod av allvarlig depression som varat i eller kräver behandling i mer än 6 månader, eller någon episod av allvarlig depression under de 5 åren före screening; Notera: Beck Depression Inventory (bilaga 2) kommer att användas som ett objektivt verktyg för bedömning av depression vid screening. Utöver de villkor som anges ovan kommer deltagare med en poäng på 20 eller mer på Beck Depression Inventory och/eller ett svar på 1, 2 eller 3 för punkt 9 i denna inventering (relaterat till självmordstankar) inte vara berättigade till deltagande . Deltagare med ett Beck-poäng på 17 till 19 kan registreras efter utredarens gottfinnande om de inte har en historia av de psykiatriska tillstånd som nämns i detta kriterium och deras mentala tillstånd inte anses utgöra ytterligare risker för volontärens hälsa. eller till genomförandet av studien och tolkningen av de insamlade uppgifterna.

  11. Ett medicinskt, yrkes- eller familjeproblem till följd av alkohol- eller illegal drogmissbruk under de senaste 12 månaderna eller pågående alkohol- eller illegal drogmissbruk eller missbruk (positivt alkoholutandningstest eller positiv drogscreening för amfetamin, barbiturater, bensodiazepiner, cannabinoider, kokain eller opiater vid screening eller vid incheckning på den kliniska enheten); Obs: Överdriven användning av alkohol definieras som ett intag av >21 enheter per vecka för män och >14 enheter per vecka för kvinnor där en alkoholenhet definieras som 10 ml eller 8 g ren alkohol. En enda enhet är lika med ett 25 ml (enkelt) mått whisky (alkohol i volym [ABV] 40 %), eller en tredjedel av en pint öl (190 mL; ABV 5-6 %) eller en halv standard ( 175 ml) glas vin (ABV 12%).

  12. Deltagarna är icke-rökare eller före detta rökare i mer än 90 dagar före screening, eller röker inte mer än 5 cigaretter per dag. Om användare av nikotinprodukter (d.v.s. spray, plåster, e-cigarett, etc.), bör de använda motsvarande högst 5 cigaretter per dag. Deltagarna måste gå med på att avstå från rökning medan de är i enheten; 13. Användning av receptbelagda läkemedel, växtbaserade kosttillskott (t.ex. johannesört) eller receptfria läkemedel inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före PfSPZ-DVI-utmaningen, eller ett förväntat krav för användning av dessa under studiens gång (se avsnitt 6.2); Obs: Vid behov kan tillfällig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och paracetamol (2 g/dag, 10 g/vecka) accepteras enligt utredarens gottfinnande och kommer att dokumenteras i eSource-systemet. Användning av kosttillskott under denna tid som inte tros ha potential att påverka deltagarnas säkerhet eller de övergripande resultaten av studien, kan tillåtas från fall till fall av utredaren.

  14. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorption (t.ex. kolecystektomi, gastrektomi, tarmsjukdom), distribution, metabolism eller utsöndring; 15. Personal (t.ex. utredare, underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller någon som nämns i delegationsloggen) som är direkt involverad i genomförandet av studien; 16. Varje villkor som enligt utredarens åsikt skulle äventyra säkerheten eller rättigheterna för en person som deltar i studien eller skulle göra personen oförmögen att följa protokollet; 17. personlig historia av malaria; 18. Volontär har rest till eller bott i ett malaria-endemiskt område inom 6 månader före planerad studieregistrering; 19. Planerar att resa till malaria-endemisk region under studieperioden fram till det sista uppföljningsbesöket; 20. Tidigare deltagande i något malariavaccin eller kontrollerad human malariainfektion (CHMI) studie/VIS; 21. Faller i måttlig eller högre riskkategori för en dödlig eller icke-dödlig kardiovaskulär händelse inom 5 år (> 5 %) bestämt av ett validerat riskskattningssystem, t.ex. SCORE [21]; 22. Användning av systemiska antibiotika med känd antimalariaaktivitet inom 5 halveringstider av PfSPZ-DVI Challenge (t.ex. trimetoprim-sulfametoxazol, doxycyklin, tetracyklin, klindamycin, erytromycin, fluorokinoloner eller azitromycin) eller en förväntad användning av dessa under förutsättningen studieperiod (se avsnitt 6.2); 23. Mottagande av blod eller produkter från blod (inklusive immunglobulin) inom 3 månader före screening. Mottagande av packade röda blodkroppar som ges för en akut indikation hos en i övrigt frisk person, och som inte krävs eftersom pågående behandling är inte uteslutande (till exempel packade röda blodkroppar som ges akut under en elektiv operation).

Obs: Vid ett kliniskt laboratorietest utanför intervallet (enligt de kliniskt acceptabla intervallen för laboratorietester för studieinkludering i bilaga 4), vitala tecken eller EKG-värde som avgör en deltagares behörighet, eller vid ett positivt läkemedel skärm kan ett omtest eller expertutvärdering begäras. Resultat av eventuella omtest måste finnas tillgängliga före inokulering. Resultatet av omtestet kommer att övervägas för deltagarberättigande enligt utredarens gottfinnande. Deltagare kan granskas på nytt efter utredarens gottfinnande.