Studie zur Malariainfektion im Blutstadium nach DVI von kryokonservierten Sporozoiten von P. Falciparum (Stamm NF54).

Einschlusskriterien:

1. Einverständniserklärung, die freiwillig unterzeichnet wird, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird, aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen, einschließlich der Verabreichung einer registrierten Antimalariatherapie;
2. Männlich oder weiblich, zwischen 18 und 55 Jahre alt (Extreme eingeschlossen) beim Screening;
3. Körpergewicht von mindestens 50 kg und einem Body-Mass-Index (BMI) von 19,0 bis 30,0 kg/m2 (Extremwerte eingeschlossen);
4. Guter allgemeiner Gesundheitszustand ohne klinisch relevante medizinische Erkrankung, körperliche Untersuchungsbefunde einschließlich Vitalzeichen und Laboranomalien (z. B. ohne Lebertransaminasen > 1x ULN und gemäß den klinisch akzeptablen Bereichen für Labortests zum Studieneinschluss in Anhang 4), wie vom Prüfarzt festgestellt;
5. Bereitschaft, sich an die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen zu halten (siehe Abschnitt 4.3), einschließlich der Bereitschaft, für die erforderliche Dauer auf die stationäre Einheit beschränkt zu bleiben, und der Bereitschaft, während des Studienzeitraums Reisen außerhalb der Benelux-Staaten zu vermeiden;

6. Teilnehmerinnen sollten eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Mindestens 1 Jahr postmenopausal (Amenorrhoe > 12 Monate und follikelstimulierendes Hormon [FSH] > 30 mIU/ml) vor dem Screening;
   2. Chirurgisch steril (bilaterale Oophorektomie, Hysterektomie oder bilaterale Salpingektomie);
   3. Wird Verhütungsmittel verwenden, wie in Einschlusskriterium 7 beschrieben;
7. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter (ausgenommen Frauen mit weiblichen Partnern) müssen der Anwendung einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung ab dem Screening-Besuch bis 40 Tage nach dem EOS-Besuch an Tag 28 zustimmen (was einen vollständigen Menstruationszyklus von 30 Tagen abdeckt, der danach beginnt 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis von Riamet®); Hinweis: Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) orale/intravaginale/transdermale hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, orale/injizierbare/implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, beidseitiger Tubenverschluss, Vasektomie des Partners oder sexuelle Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr.
8. Teilnehmerin mit negativem Schwangerschaftstest beim Screening und bei Aufnahme in die Klinik; Hinweis: Schwangerschaftstests bestehen aus Serum-β-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Tests beim Screening und beim EOS-Besuch und einem Urin-β-HCG-Test an Tag -1 bei allen Frauen.
9. Verschiedene Möglichkeiten der 24/7-Erreichbarkeit (z. B. per Handy, Telefon oder E-Mail) während der gesamten Studienzeit.

Ausschlusskriterien:

• 1. Stillende (stillende) Frauen; 2. Teilnahme an einer anderen klinischen Arzneimittel- oder Impfstoffstudie innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten für Arzneimittel) vor dem Tag der PfSPZ-DVI-Challenge (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder geplante Teilnahme an anderen Prüfpräparaten oder Impfstoffforschungen während der Studiendauer; 3. Teilnehmer, die innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studie Standardimpfungen erhalten haben oder planen, Standardimpfungen während des Studienzeitraums bis zu 8 Wochen nach PfSPZ-DVI-Challenge zu erhalten; 4. Spende von Blutprodukten an eine beliebige Blutbank während der 8 Wochen (Vollblut) oder 4 Wochen (Plasma und Blutplättchen) vor der Aufnahme in die klinische Abteilung am Tag -1; 5. Mittleres EKG außerhalb des normalen Bereichs und vom Prüfarzt als klinisch relevant erachtet. Beispiele für klinisch signifikante EKG-Anomalien für diese Studie sind:
• PR-Intervall >220 ms;
• QRS-Komplex >120 ms;
• Absolute QT größer als >500 ms;
• QT-Intervall korrigiert nach Bazett-Formel (QTcB) oder QTcF >450 ms für männliche Teilnehmer, >470 ms für weibliche Teilnehmer;
• Pathologische Q-Zacke;
• Signifikante Änderungen der ST-T-Welle;
• Links- oder rechtsventrikuläre Hypertrophie;
• Nicht-Sinusrhythmus außer isolierten vorzeitigen atrialen Kontraktionen und ventrikulären Extrasystolen
• Unvollständiger Linksschenkelblock oder vollständiger oder intermittierender Rechts- oder Linksschenkelblock;

• AV-Herzblock zweiten oder dritten Grades. 6. Seropositives humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-A-Immunglobulin-M (IgM)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV) (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]), Hepatitis-C-Virus (HCV) (Antikörper), Hepatitis-D-Antikörper, Hepatitis E IgM-Antikörper, Cytomegalovirus (CMV)-IgM-Antikörper oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-IgM-Antikörper; 7. Frühere oder aktuelle Diagnose einer Hepatitis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Virushepatitis, Autoimmunhepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), Alpha-1-Antitrypsinmangel, alkoholische Lebererkrankung, primäre biliäre Cholangitis (PBC), primäre sklerosierende Cholangitis (PSC), Hämochromatose, Morbus Wilson oder Verdacht auf hepatozelluläres Karzinom (HCC).

  8. Anamnese oder Vorhandensein von diagnostizierten Lebensmittel- oder bekannten Arzneimittelallergien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen eines der in der Studie zu verwendenden Malariamedikamente, siehe Abschnitt 5.1) oder Anamnese von Anaphylaxie oder anderen schweren allergischen Reaktionen; Hinweis: Teilnehmer mit saisonalen Allergien/Heuschnupfen, Hausstaubmilben- oder Tierallergie, die zum Zeitpunkt der Verabreichung unbehandelt und asymptomatisch sind, können in die Studie aufgenommen werden.

  9. Vorgeschichte von Krämpfen oder schweren Kopfverletzungen, ausgenommen Fieberkrämpfe unter 5 Jahren; Hinweis: Die Anamnese eines einmaligen Fieberkrampfes im Kindesalter ist kein Ausschlusskriterium.

  10. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls ausschließen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf vergangene oder gegenwärtige Psychosen, Störungen, die Lithium erfordern, eine Vorgeschichte von versuchtem oder geplantem Selbstmord, mehr als eine frühere Episode von Major Depression, jede frühere einzelne Episode einer schweren Depression, die länger als 6 Monate andauert oder eine Behandlung erfordert, oder jede Episode einer schweren Depression während der 5 Jahre vor dem Screening; Hinweis: Das Beck-Depressionsinventar (Anhang 2) wird als objektives Instrument für die Bewertung von Depressionen beim Screening verwendet. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Bedingungen sind Teilnehmer mit einer Punktzahl von 20 oder mehr im Beck-Depressionsinventar und/oder einer Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Inventars (bezogen auf Suizidgedanken) nicht teilnahmeberechtigt . Teilnehmer mit einem Beck-Score von 17 bis 19 können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden, wenn sie keine der in diesem Kriterium genannten psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte hatten und ihr Geisteszustand kein zusätzliches Risiko für die Gesundheit des Freiwilligen darstellt oder zur Durchführung der Studie und Interpretation der gesammelten Daten.

  11. Ein medizinisches, berufliches oder familiäres Problem als Folge von Alkohol- oder illegalen Drogenmissbrauch in den letzten 12 Monaten oder aktuellem Alkohol- oder illegalen Drogenmissbrauch oder -sucht (positiver Alkohol-Atemtest oder positiver Drogentest auf Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain o Opiate beim Screening oder beim Check-in in der klinischen Einheit); Hinweis: Übermäßiger Alkoholkonsum ist definiert als eine Einnahme von >21 Einheiten pro Woche für Männer und >14 Einheiten pro Woche für Frauen, wobei eine Alkoholeinheit als 10 ml oder 8 g reinen Alkohols definiert ist. Eine einzelne Einheit entspricht einem 25-ml-Maß Whisky (Alkohol nach Volumen [ABV] 40 %) oder einem Drittel Pint Bier (190 ml; ABV 5-6 %) oder einem halben Standard ( 175 ml) Glas Wein (12 % vol.).

  12. Die Teilnehmer sind seit mehr als 90 Tagen vor der Vorführung Nichtraucher oder Ex-Raucher oder rauchen nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag. Wenn Sie Nikotinprodukte (z. B. Spray, Pflaster, E-Zigarette usw.) verwenden, sollten Sie das Äquivalent von nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag verwenden. Die Teilnehmer müssen zustimmen, in der Einheit auf das Rauchen zu verzichten; 13. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. Johanniskraut) oder rezeptfreien Medikamenten innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der PfSPZ-DVI-Herausforderung oder einer voraussichtlichen Notwendigkeit für die Verwendung davon im Laufe des Studiums (siehe Abschnitt 6.2); Hinweis: Falls erforderlich, kann die gelegentliche Anwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) und Paracetamol (2 g/Tag, 10 g/Woche) nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel sein und wird im eSource-System dokumentiert. Die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln während dieser Zeit, von denen nicht angenommen wird, dass sie das Potenzial haben, die Sicherheit der Teilnehmer oder die Gesamtergebnisse der Studie zu beeinträchtigen, kann von Fall zu Fall vom Prüfarzt genehmigt werden.

  14. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption (z. B. Cholezystektomie, Gastrektomie, Darmerkrankung), Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung beeinträchtigt; fünfzehn. Personal (z. B. Prüfarzt, Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder jeder, der im Delegationsprotokoll erwähnt wird), das direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist; 16. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit oder Rechte einer an der Studie teilnehmenden Person gefährden oder die Person unfähig machen würde, das Protokoll einzuhalten; 17. Persönliche Vorgeschichte von Malaria; 18. Der Freiwillige ist innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten Studieneinschreibung in ein Malaria-endemisches Gebiet gereist oder hat dort gelebt; 19. Geplante Reise in ein Malaria-endemisches Gebiet während des Studienzeitraums bis zum letzten Folgebesuch; 20. Vorherige Teilnahme an einem Malariaimpfstoff oder einer CHMI-Studie (Controlled Human Malaria Infection)/VIS; 21. Fallen in die mittlere oder höhere Risikokategorie für ein tödliches oder nicht tödliches kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von 5 Jahren (> 5 %), bestimmt durch ein validiertes Risikoeinschätzungssystem, z. B. SCORE [21]; 22. Verwendung von systemischen Antibiotika mit bekannter Antimalariaaktivität innerhalb von 5 Halbwertszeiten der PfSPZ-DVI-Challenge (z. B. Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Doxycyclin, Tetracyclin, Clindamycin, Erythromycin, Fluorchinolone oder Azithromycin) oder eine voraussichtliche Notwendigkeit für die Verwendung dieser während der Studienzeit (siehe Abschnitt 6.2); 23. Erhalt von Blut oder aus Blut gewonnenen Produkten (einschließlich Immunglobulin) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening. Erhalt von verpackten Erythrozyten, die bei einer notfallmäßigen Indikation bei einer ansonsten gesunden Person verabreicht werden und nicht erforderlich sind, da eine laufende Behandlung nicht ausgeschlossen ist (z. B. verpackte Erythrozyten, die während einer elektiven Operation notfallmäßig verabreicht werden).

Hinweis: Im Falle eines außerhalb des zulässigen Bereichs liegenden klinischen Labortests (gemäß den klinisch akzeptablen Bereichen für Labortests zum Studieneinschluss in Anlage 4), eines Vitalzeichen- oder EKG-Werts, der die Eignung eines Teilnehmers bestimmt, oder im Falle eines positiven Medikaments Screen kann eine Wiederholungsprüfung oder Begutachtung angefordert werden. Die Ergebnisse aller Wiederholungstests müssen vor der Inokulation verfügbar sein. Das Ergebnis des Wiederholungstests wird nach Ermessen des Prüfarztes für die Teilnahmeberechtigung berücksichtigt. Die Teilnehmer können nach Ermessen des Ermittlers erneut untersucht werden.