Undersøgelse af malariainfektion i blodstadiet efter DVI af kryokonserverede P. Falciparum (NF54-stamme) sporozoitter

Inklusionskriterier:

1. Formular til informeret samtykke underskrevet frivilligt, før en undersøgelsesrelateret procedure udføres, hvilket indikerer, at deltageren forstår formålet med og procedurerne, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen, herunder administration af registreret antimalariabehandling;
2. Mand eller kvinde, mellem 18 og 55 år (ekstremiteter inkluderet) ved screening;
3. Kropsvægt på mindst 50 kg og et kropsmasseindeks (BMI) på 19,0 til 30,0 kg/m2 (ekstremiteter inkluderet);
4. Godt generelt helbred uden klinisk relevant medicinsk sygdom, fysiske undersøgelsesresultater inklusive vitale tegn og laboratorieabnormiteter (f.eks. uden levertransaminaser >1x ULN og i henhold til de klinisk acceptable intervaller for undersøgelsesinklusionslaboratorietest i vedhæftede fil 4) som bestemt af investigator;
5. Villig til at overholde de forbud og restriktioner, der er specificeret i denne protokol (se afsnit 4.3), herunder villighed til at forblive indespærret på den indlagte afdeling i den nødvendige varighed og villighed til at undgå at rejse uden for Benelux i løbet af undersøgelsesperioden;

6. Kvindelige deltagere skal opfylde et af følgende kriterier:

   1. Mindst 1 år postmenopausal (amenoré >12 måneder og follikelstimulerende hormon [FSH] >30 mIU/ml) før screening;
   2. Kirurgisk steril (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller bilateral salpingektomi);
   3. Vil bruge præventionsmidler som beskrevet i inklusionskriterium 7;
7. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (undtagen kvinder med kvindelige partnere) skal acceptere brugen af ​​en yderst effektiv præventionsmetode fra screeningsbesøget til 40 dage efter EOS-besøget på dag 28 (dækkende en fuld menstruationscyklus på 30 dage efter 5 halveringstider af sidste dosis Riamet®); Bemærk: Meget effektive præventionsmetoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, oral/injicerbar/implanterbar hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin anordning, intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed fra heteroseksuelt samleje.
8. Kvindelig deltager har en negativ graviditetstest ved screening og ved indlæggelse i den kliniske enhed; Bemærk: Graviditetstest vil bestå af serum β-humant choriongonadotropin (β-HCG) test ved screening og ved EOS besøget og en urin β-HCG test på dag -1 hos alle kvinder.
9. Forskellige måder at være tilgængelig på 24/7 (f.eks. via mobiltelefon, almindelig telefon eller elektronisk post) i hele studieperioden.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Ammende (ammende) kvinder; 2. Deltagelse i ethvert andet klinisk lægemiddel- eller vaccinestudie inden for 30 dage (eller 5 halveringstider for lægemidler) forud for dagen for PfSPZ-DVI Challenge (alt efter hvad der er længst), eller planlægger at deltage i anden lægemiddel- eller vaccineundersøgelse i løbet af studieperiode; 3. Deltagere, der tog standardvaccinationer inden for 3 måneder før studiets start eller planlægger at tage standardvaccinationer i løbet af undersøgelsesperioden op til 8 uger efter PfSPZ-DVI Challenge; 4. Donation af blodprodukt til en hvilken som helst blodbank i løbet af de 8 uger (fuldblod) eller 4 uger (plasma og blodplader) før indlæggelse i den kliniske enhed på dag -1; 5. Middel-EKG uden for normalområdet og vurderet som klinisk relevant af investigator. Eksempler på klinisk signifikante EKG-abnormiteter for denne undersøgelse omfatter:
• PR-interval >220 ms;
• QRS-kompleks >120 ms;
• Absolut QT større end >500 ms;
• QT-interval korrigeret i henhold til Bazetts formel (QTcB) eller QTcF >450 ms for mandlige deltagere, >470 ms for kvindelige deltagere;
• patologisk Q-bølge;
• Væsentlige ST-T-bølgeændringer;
• venstre eller højre ventrikulær hypertrofi;
• Ikke-sinusrytme undtagen isolerede for tidlige atrielle kontraktioner og ventrikulær ekstrasystoli
• Ufuldstændig venstre grenblok, eller komplet eller intermitterende højre eller venstre grenblok;

• Anden eller tredje grads A-V hjerteblok. 6. Seropositivt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis A immunoglobulinM (IgM) antistof, hepatitis B virus (HBV) (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]), hepatitis C virus (HCV) (antistof), hepatitis D antistof, hepatitis E IgM antistof, cytomegalovirus (CMV) IgM antistof eller Epstein Barr Virus (EBV) IgM antistof; 7. Tidligere eller nuværende diagnose af hepatitis, herunder, men ikke begrænset til, viral hepatitis, autoimmun hepatitis, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), alfa-1-antitrypsin-mangel, alkoholisk leversygdom, primær biliær cholangitis (PBC), primær skleroserende cholangitis (PSC), hæmokromatose, Wilsons sygdom eller formodet hepatocellulært karcinom (HCC).

  8. Anamnese eller tilstedeværelse af diagnosticeret fødevare- eller kendte lægemiddelallergier (herunder, men ikke begrænset til, allergi over for nogen af ​​de antimalariamedicin, der skal anvendes i undersøgelsen, se afsnit 5.1), eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner; Bemærk: Deltagere med sæsonbestemt allergi/høfeber, husstøvmide eller allergi over for dyr, der er ubehandlede og asymptomatiske på doseringstidspunktet, kan tilmeldes undersøgelsen.

  9. Anamnese med kramper eller alvorligt hovedtraume, eksklusive feberkramper under 5 år; Bemærk: En sygehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et udelukkelseskriterium.

  10. Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen eller udelukke overholdelse af protokollen, herunder men ikke begrænset til tidligere eller nuværende psykoser, lidelser, der kræver lithium, en historie med forsøg på eller planlagt selvmord, mere end én tidligere episode af alvorlige sygdomme depression, enhver tidligere enkelt episode af svær depression, der varer eller kræver behandling i mere end 6 måneder, eller enhver episode af svær depression i løbet af de 5 år forud for screening; Bemærk: Beck Depression Inventory (bilag 2) vil blive brugt som et objektivt værktøj til vurdering af depression ved screening. Ud over de betingelser, der er anført ovenfor, vil deltagere med en score på 20 eller mere på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) ikke være berettiget til deltagelse . Deltagere med en Beck-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter efterforskerens skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande nævnt i dette kriterium, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for den frivilliges helbred. eller til udførelsen af ​​undersøgelsen og fortolkningen af ​​de indsamlede data.

  11. Et medicinsk, erhvervsmæssigt eller familiemæssigt problem som følge af alkohol- eller ulovligt stofmisbrug inden for de seneste 12 måneder eller aktuelt alkohol- eller ulovligt stofmisbrug eller afhængighed (positiv alkoholudåndingstest eller positiv stofscreening for amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain eller opiater ved screening eller ved check-in på den kliniske enhed); Bemærk: Overdreven brug af alkohol er defineret som et indtag på >21 enheder om ugen for mænd og >14 enheder om ugen for kvinder, hvor en alkoholenhed er defineret som 10 ml eller 8 g ren alkohol. En enkelt enhed er lig med én 25 ml (enkelt) mål whisky (alkohol efter volumen [ABV] 40 %) eller en tredjedel af en pint øl (190 ml; ABV 5-6 %) eller en halv standard ( 175 ml) glas vin (ABV 12%).

  12. Deltagerne er ikke-rygere eller tidligere rygere i mere end 90 dage før screening eller ryger ikke mere end 5 cigaretter om dagen. Hvis brugere af nikotinprodukter (dvs. spray, plaster, e-cigaret osv.), bør de bruge, hvad der svarer til højst 5 cigaretter om dagen. Deltagerne skal acceptere at afholde sig fra rygning, mens de er i enheden; 13. Brug af receptpligtig medicin, naturlægemidler (f.eks. perikon) eller håndkøbsmedicin inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før PfSPZ-DVI Challenge, eller et forventet behov for brugen af disse i løbet af undersøgelsen (se afsnit 6.2); Bemærk: Hvis det er nødvendigt, kan tilfældig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og paracetamol (2 g/dag, 10 g/uge) være acceptabel efter investigators skøn og vil blive dokumenteret i eSource-systemet. Brugen af ​​kosttilskud i denne periode, som ikke menes at have potentiale til at påvirke deltagernes sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag af investigator.

  14. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption (f.eks. kolecystektomi, gastrectomi, tarmsygdom), distribution, metabolisme eller udskillelse; 15. Personale (f.eks. efterforsker, underforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller nogen, der er nævnt i delegationsloggen), der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen; 16. Enhver betingelse, som efter investigatorens mening ville bringe sikkerheden eller rettighederne for en person, der deltager i undersøgelsen, i fare, eller ville gøre personen ude af stand til at overholde protokollen; 17. Personlig historie med malaria; 18. Frivillig har rejst til eller boet i et malaria-endemisk område inden for 6 måneder før planlagt studietilmelding; 19. Planlægger at rejse til malaria-endemisk region i løbet af undersøgelsesperioden op til sidste opfølgningsbesøg; 20. Tidligere deltagelse i enhver malariavaccine eller kontrolleret human malariainfektion (CHMI) undersøgelse/VIS; 21. Falder i moderat eller højere risikokategori for en fatal eller ikke-dødelig kardiovaskulær hændelse inden for 5 år (> 5%) bestemt af et valideret risikoestimeringssystem, f.eks. SCORE [21]; 22. Anvendelse af systemiske antibiotika med kendt antimalariaaktivitet inden for 5 halveringstider af PfSPZ-DVI Challenge (f.eks. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycyclin, tetracyclin, clindamycin, erythromycin, fluorquinoloner eller azithromycin) eller en forventet brug af disse under for studieperiode (se afsnit 6.2); 23. Modtagelse af blod eller blod-afledte produkter (inklusive immunglobulin) inden for 3 måneder før screening. Modtagelse af pakkede røde blodlegemer givet til en akut indikation hos en ellers rask person, og ikke påkrævet, da igangværende behandling er ikke udelukkende (f.eks. pakkede røde blodlegemer, der er akut givet under en elektiv operation).

Bemærk: I tilfælde af en klinisk laboratorietest uden for rækkevidde (i henhold til de klinisk acceptable intervaller for undersøgelsesinklusionslaboratorietest i bilag 4), vitaltegn eller EKG-værdi, der bestemmer en deltagers berettigelse, eller i tilfælde af et positivt lægemiddel skærm, kan en gentest eller ekspertvurdering rekvireres. Resultater af enhver gentest skal være tilgængelige før podning. Resultatet af gentesten vil blive overvejet for deltagerberettigelse efter investigatorens skøn. Deltagerne kan screenes igen efter efterforskerens skøn.