Estudio en la infección por paludismo en estadio sanguíneo después de DVI de esporozoitos de P. falciparum crioconservados (cepa NF54)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado voluntariamente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, que indique que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio, incluida la administración de la terapia antipalúdica registrada;
2. Hombre o mujer, entre 18 y 55 años (extremos incluidos) en la selección;
3. Peso corporal de al menos 50 kg y un índice de masa corporal (IMC) de 19,0 a 30,0 kg/m2 (extremos incluidos);
4. Buen estado de salud general sin enfermedades médicas clínicamente relevantes, resultados del examen físico que incluyan signos vitales y anomalías de laboratorio (p. ej., sin transaminasas hepáticas >1x ULN y de acuerdo con los rangos clínicamente aceptables para las pruebas de laboratorio de inclusión del estudio en el Anexo 4) según lo determine el investigador;
5. Estar dispuesto a cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo (consulte la Sección 4.3), incluida la disposición a permanecer confinado en la unidad de pacientes hospitalizados durante el tiempo requerido y la disposición a evitar viajar fuera del Benelux durante el período de estudio;

6. Las mujeres participantes deben cumplir uno de los siguientes criterios:

   1. Al menos 1 año posmenopáusica (amenorrea >12 meses y hormona estimulante del folículo [FSH] >30 mIU/mL) antes de la selección;
   2. quirúrgicamente estéril (ooforectomía bilateral, histerectomía o salpingectomía bilateral);
   3. Usará anticonceptivos como se describe en el criterio de inclusión 7;
7. Las participantes femeninas en edad fértil (excluidas las mujeres con parejas femeninas) deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente efectivo desde la visita de selección hasta 40 días después de la visita EOS en el día 28 (que cubre un ciclo menstrual completo de 30 días a partir de 5 semividas de la última dosis de Riamet®); Nota: Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) oral/intravaginal/transdérmico asociado con la inhibición de la ovulación, anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantable de progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormonas intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual de relaciones heterosexuales.
8. La participante femenina tiene una prueba de embarazo negativa en la selección y al ingreso en la unidad clínica; Nota: Las pruebas de embarazo consistirán en pruebas de β-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero en la selección y en la visita EOS y pruebas de β-HCG en orina el día -1, en todas las mujeres.
9. Diferentes formas de estar accesible las 24 horas del día, los 7 días de la semana (por ejemplo, por teléfono móvil, teléfono normal o correo electrónico) durante todo el período de estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Mujeres lactantes (lactantes); 2. Participación en cualquier otro estudio clínico de medicamentos o vacunas dentro de los 30 días (o 5 vidas medias para los medicamentos) anteriores al día del Desafío PfSPZ-DVI (lo que sea más largo), o planes para participar en otras investigaciones de medicamentos o vacunas en investigación durante el periodo de estudio; 3. Participantes que recibieron vacunas estándar dentro de los 3 meses anteriores al inicio del estudio o que planean recibir vacunas estándar durante el período de estudio hasta 8 semanas después de la prueba PfSPZ-DVI; 4. Donación de hemoderivados a cualquier banco de sangre durante las 8 semanas (sangre total) o 4 semanas (plasma y plaquetas) previas al ingreso en la unidad clínica el Día -1; 5. ECG medio fuera del rango normal y considerado clínicamente relevante por el investigador. Los ejemplos de anomalías de ECG clínicamente significativas para este estudio incluyen:
• intervalo PR >220 ms;
• complejo QRS >120 ms;
• QT absoluto superior a >500 ms;
• Intervalo QT corregido según la fórmula de Bazett (QTcB) o QTcF >450 ms para participantes masculinos, >470 ms para participantes femeninas;
• Onda Q patológica;
• Cambios significativos en la onda ST-T;
• Hipertrofia ventricular izquierda o derecha;
• Ritmo no sinusal excepto contracciones auriculares prematuras aisladas y extrasístole ventricular
• Bloqueo incompleto de rama izquierda o bloqueo completo o intermitente de rama derecha o izquierda;

• Bloqueo cardíaco A-V de segundo o tercer grado. 6. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) seropositivo, anticuerpo inmunoglobulina M (IgM) contra la hepatitis A, virus de la hepatitis B (VHB) (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]), virus de la hepatitis C (VHC) (anticuerpo), anticuerpo contra la hepatitis D, hepatitis E anticuerpo IgM, anticuerpo IgM contra citomegalovirus (CMV) o anticuerpo IgM contra el virus de Epstein Barr (EBV); 7. Diagnóstico anterior o actual de hepatitis que incluye, entre otros, hepatitis viral, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad hepática alcohólica, colangitis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (PSC), hemocromatosis, enfermedad de Wilson o sospecha de carcinoma hepatocelular (CHC).

  8. Antecedentes o presencia de alergias a alimentos o medicamentos conocidas diagnosticadas (incluidas, entre otras, alergias a cualquiera de los medicamentos antipalúdicos que se usarán en el estudio, consulte la Sección 5.1), o antecedentes de anafilaxia u otras reacciones alérgicas graves; Nota: Los participantes con alergias estacionales/fiebre del heno, ácaros del polvo doméstico o alergia a animales que no reciben tratamiento y son asintomáticos en el momento de la dosificación pueden participar en el estudio.

  9. Antecedentes de convulsiones o traumatismo craneoencefálico severo, excluyendo convulsiones febriles menores de 5 años; Nota: Un historial médico de una única convulsión febril durante la infancia no es un criterio de exclusión.

  10. Antecedentes de una afección psiquiátrica grave que pueda afectar la participación en el estudio o impedir el cumplimiento del protocolo, incluidas, entre otras, psicosis pasadas o presentes, trastornos que requieran litio, antecedentes de intento o suicidio planeado, más de un episodio anterior de depresión, cualquier episodio único previo de depresión mayor que dure o requiera tratamiento durante más de 6 meses, o cualquier episodio de depresión mayor durante los 5 años anteriores a la selección; Nota: El Inventario de Depresión de Beck (Adjunto 2) se utilizará como una herramienta objetiva para la evaluación de la depresión en la selección. Además de las condiciones enumeradas anteriormente, los participantes con una puntuación de 20 o más en el Inventario de Depresión de Beck y/o una respuesta de 1, 2 o 3 para el ítem 9 de este inventario (relacionado con la ideación suicida) no serán elegibles para participar. . Los participantes con una puntuación de Beck de 17 a 19 pueden inscribirse a discreción del investigador si no tienen antecedentes de las condiciones psiquiátricas mencionadas en este criterio y no se considera que su estado mental represente un riesgo adicional para la salud del voluntario. oa la ejecución del estudio e interpretación de los datos recabados.

  11 Un problema médico, ocupacional o familiar como resultado del abuso de alcohol o drogas ilícitas durante los últimos 12 meses o abuso o adicción actual al alcohol o drogas ilícitas (prueba positiva de alcohol en aliento o prueba positiva de drogas para anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína o opiáceos en la selección o al registrarse en la unidad clínica); Nota: El consumo excesivo de alcohol se define como una ingesta de >21 unidades por semana para hombres y >14 unidades por semana para mujeres, donde una unidad de alcohol se define como 10 ml u 8 g de alcohol puro. Una sola unidad es igual a una medida de 25 ml (individual) de whisky (alcohol por volumen [ABV] 40 %), o un tercio de una pinta de cerveza (190 ml; ABV 5-6 %) o medio estándar ( 175 mL) copa de vino (ABV 12%).

  12. Los participantes son no fumadores o ex fumadores durante más de 90 días antes de la selección, o no fuman más de 5 cigarrillos por día. Si son usuarios de productos de nicotina (es decir, aerosol, parche, cigarrillo electrónico, etc.), deben usar el equivalente a no más de 5 cigarrillos por día. Los participantes deben aceptar abstenerse de fumar mientras estén en la unidad; 13 Uso de medicamentos recetados, suplementos herbales (p. ej., hierba de San Juan) o medicamentos de venta libre dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del desafío PfSPZ-DVI, o un requisito anticipado para el uso de estos durante el curso del estudio (ver Sección 6.2); Nota: Si es necesario, el uso incidental de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y paracetamol (2 g/día, 10 g/semana) puede ser aceptable a discreción del investigador y se documentará en el sistema eSource. El investigador puede permitir el uso de suplementos nutricionales durante este tiempo que no se cree que tengan el potencial de afectar la seguridad del participante ni los resultados generales del estudio, caso por caso.

  14. Cualquier afección médica o quirúrgica que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., colecistectomía, gastrectomía, enfermedad intestinal), distribución, metabolismo o excreción; 15. Personal (p. ej., investigador, subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio o cualquier persona mencionada en el registro de delegación) directamente involucrado en la realización del estudio; dieciséis. Cualquier condición que, en opinión del Investigador, pondría en peligro la seguridad o los derechos de una persona que participa en el estudio o haría que la persona no pudiera cumplir con el protocolo; 17 Historia personal de malaria; 18. El voluntario ha viajado o vivido en un área endémica de malaria dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción planificada en el estudio; 19 Planes para viajar a la región endémica de malaria durante el período de estudio hasta la última visita de seguimiento; 20 Participación previa en cualquier vacuna contra la malaria o estudio/VIS de Infección de Malaria Humana Controlada (CHMI); 21 Caer en la categoría de riesgo moderado o alto de un evento cardiovascular fatal o no fatal dentro de los 5 años (> 5 %) determinado por un sistema de estimación de riesgo validado, por ejemplo, SCORE [21]; 22. Uso de antibióticos sistémicos con actividad antipalúdica conocida dentro de las 5 semividas de la exposición PfSPZ-DVI (p. ej., trimetoprim-sulfametoxazol, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, eritromicina, fluoroquinolonas o azitromicina) o un requisito anticipado para el uso de estos durante el período de estudio (ver Sección 6.2); 23 Recepción de sangre o productos derivados de la sangre (incluida la inmunoglobulina) dentro de los 3 meses anteriores a la selección. La recepción de concentrados de glóbulos rojos administrados para una indicación de emergencia en una persona por lo demás sana, y que no se requieren ya que el tratamiento en curso no es excluyente (por ejemplo, concentrados de glóbulos rojos administrados de emergencia durante una cirugía electiva).

Nota: En caso de una prueba de laboratorio clínico fuera de rango (de acuerdo con los rangos clínicamente aceptables para las pruebas de laboratorio de inclusión del estudio en el Anexo 4), signo vital o valor de ECG que determinará la elegibilidad de un participante, o en caso de un medicamento positivo pantalla, se puede solicitar una nueva prueba o evaluación de un experto. Los resultados de cualquier repetición de la prueba deben estar disponibles antes de la inoculación. El resultado de la nueva prueba se considerará para la elegibilidad del participante a discreción del investigador. Los participantes pueden volver a ser evaluados a discreción del Investigador.