Estudo na fase sanguínea da infecção por malária após DVI de esporozoítos criopreservados P. falciparum (estirpe NF54)

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado voluntariamente antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser realizado, indicando que o participante compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo, incluindo a administração de terapia antimalárica registrada;
2. Homem ou mulher, entre 18 e 55 anos (extremos incluídos) na triagem;
3. Peso corporal de pelo menos 50 kg e índice de massa corporal (IMC) de 19,0 a 30,0 kg/m2 (extremos incluídos);
4. Boa saúde geral sem doença médica clinicamente relevante, achados do exame físico, incluindo sinais vitais e anormalidades laboratoriais (por exemplo, sem transaminases hepáticas > 1x LSN e de acordo com os intervalos clinicamente aceitáveis ​​para testes laboratoriais de inclusão no estudo no Anexo 4), conforme determinado pelo investigador;
5. Disposto a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo (consulte a Seção 4.3), incluindo a disposição de permanecer confinado na unidade de internação pelo tempo necessário e a disposição de evitar viajar para fora do Benelux durante o período do estudo;

6. As participantes do sexo feminino devem preencher um dos seguintes critérios:

   1. Pelo menos 1 ano após a menopausa (amenorreia >12 meses e hormônio folículo-estimulante [FSH] >30 mIU/mL) antes da triagem;
   2. Cirurgicamente estéril (ooforectomia bilateral, histerectomia ou salpingectomia bilateral);
   3. Usará anticoncepcionais conforme descrito no critério de inclusão 7;
7. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (excluindo mulheres com parceiras) devem concordar com o uso de um método anticoncepcional altamente eficaz desde a visita de triagem até 40 dias após a visita EOS no dia 28 (cobrindo um ciclo menstrual completo de 30 dias começando após 5 meias-vidas da última dose de Riamet®); Nota: Métodos de controle de natalidade altamente eficazes incluem: contracepção hormonal oral/intravaginal/transdérmica combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal oral/injetável/implantável apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema intra-uterino de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual de relações heterossexuais.
8. Participante do sexo feminino com teste de gravidez negativo na triagem e na admissão na unidade clínica; Nota: O teste de gravidez consistirá em testes séricos de β-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na triagem e na visita EOS e testes de β-HCG na urina no Dia -1, em todas as mulheres.
9. Diferentes maneiras de estar acessível 24 horas por dia, 7 dias por semana (por exemplo, por telefone celular, telefone comum ou correio eletrônico) durante todo o período de estudo.

Critério de exclusão:

• 1. Mulheres amamentando (lactantes); 2. Participação em qualquer outro estudo clínico de medicamento ou vacina dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas para medicamentos) antes do dia do Desafio PfSPZ-DVI (o que for mais longo), ou planeja participar de outra pesquisa de medicamento ou vacina experimental durante o período de estudos; 3. Participantes que tomaram vacinas padrão dentro de 3 meses antes do início do estudo ou planejam tomar vacinas padrão durante o período do estudo até 8 semanas após o Desafio PfSPZ-DVI; 4. Doação de hemoderivados a qualquer banco de sangue durante as 8 semanas (sangue total) ou 4 semanas (plasma e plaquetas) anteriores à admissão na unidade clínica no Dia -1; 5. ECG médio fora da faixa normal e considerado clinicamente relevante pelo investigador. Exemplos de anormalidades de ECG clinicamente significativas para este estudo incluem:
• intervalo PR >220 ms;
• Complexo QRS >120 ms;
• QT absoluto maior que >500 ms;
• intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB) ou QTcF >450 ms para participantes do sexo masculino, >470 ms para participantes do sexo feminino;
• Onda Q patológica;
• Alterações significativas da onda ST-T;
• Hipertrofia ventricular esquerda ou direita;
• Ritmo não sinusal, exceto contrações atriais prematuras isoladas e extra-sístole ventricular
• Bloqueio incompleto do ramo esquerdo ou bloqueio completo ou intermitente do ramo direito ou esquerdo;

• Bloqueio cardíaco A-V de segundo ou terceiro grau. 6. Vírus da imunodeficiência humana soropositivo (HIV), anticorpo imunoglobulina M (IgM) da hepatite A, vírus da hepatite B (HBV) (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]), vírus da hepatite C (HCV) (anticorpo), anticorpo da hepatite D, hepatite E anticorpo IgM, anticorpo IgM para citomegalovírus (CMV) ou anticorpo IgM para o vírus Epstein Barr (EBV); 7. Diagnóstico anterior ou atual de hepatite, incluindo, entre outros, hepatite viral, hepatite autoimune, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), deficiência de alfa-1-antitripsina, doença hepática alcoólica, colangite biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), hemocromatose, doença de Wilson ou suspeita de carcinoma hepatocelular (HCC).

  8. Histórico ou presença de alergias alimentares ou medicamentosas diagnosticadas (incluindo, entre outros, alergia a qualquer um dos medicamentos antimaláricos a serem usados ​​no estudo, ver Seção 5.1), ou histórico de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves; Nota: Os participantes com alergias sazonais/febre do feno, ácaros da poeira doméstica ou alergia a animais que não foram tratados e assintomáticos no momento da dosagem podem ser incluídos no estudo.

  9. História de convulsão ou traumatismo cranioencefálico grave, excluindo convulsão febril antes dos 5 anos de idade; Nota: A história médica de uma única convulsão febril durante a infância não é um critério de exclusão.

  10. História de condição psiquiátrica grave que pode afetar a participação no estudo ou impedir o cumprimento do protocolo, incluindo, entre outros, psicoses passadas ou presentes, distúrbios que requerem lítio, história de tentativa ou suicídio planejado, mais de um episódio anterior de transtorno grave depressão, qualquer episódio único anterior de depressão maior durando ou exigindo tratamento por mais de 6 meses, ou qualquer episódio de depressão maior durante os 5 anos anteriores à triagem; Nota: O Inventário de Depressão de Beck (Anexo 2) será usado como uma ferramenta objetiva para a avaliação da depressão na triagem. Além das condições listadas acima, participantes com pontuação igual ou superior a 20 no Inventário de Depressão de Beck e/ou resposta 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Os participantes com uma pontuação de Beck de 17 a 19 podem ser inscritos a critério do Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde do voluntário ou à execução do estudo e interpretação dos dados recolhidos.

  11. Um problema médico, ocupacional ou familiar como resultado do abuso de álcool ou drogas ilícitas durante os últimos 12 meses ou abuso ou dependência atual de álcool ou drogas ilícitas (teste alcoólico positivo ou triagem positiva de drogas para anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína ou opiáceos na triagem ou no check-in na unidade clínica); Nota: O uso excessivo de álcool é definido como uma ingestão de >21 unidades por semana para homens e >14 unidades por semana para mulheres, onde uma unidade de álcool é definida como 10 mL ou 8 g de álcool puro. Uma única unidade é igual a uma medida de 25 mL (única) de uísque (álcool por volume [ABV] 40%) ou um terço de um litro de cerveja (190 mL; ABV 5-6%) ou meio padrão ( 175 mL) taça de vinho (ABV 12%).

  12. Os participantes são não fumadores ou ex-fumadores há mais de 90 dias antes da triagem, ou não fumam mais de 5 cigarros por dia. Se os usuários de produtos de nicotina (ou seja, spray, patch, e-cigarro, etc.), devem usar o equivalente a não mais que 5 cigarros por dia. Os participantes devem concordar em abster-se de fumar enquanto estiverem na unidade; 13. Uso de quaisquer medicamentos prescritos, suplementos de ervas (por exemplo, erva de São João) ou medicamentos de venda livre dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Desafio PfSPZ-DVI ou um requisito antecipado para o uso destes durante o curso do estudo (ver Seção 6.2); Nota: Se necessário, o uso acidental de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e paracetamol (2 g/dia, 10 g/semana) pode ser aceitável a critério do investigador e será documentado no sistema eSource. O uso de suplementos nutricionais durante esse período que não tenham o potencial de afetar a segurança do participante nem os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso pelo Investigador.

  14. Qualquer condição médica ou cirúrgica que afete a absorção do medicamento (por exemplo, colecistectomia, gastrectomia, doença intestinal), distribuição, metabolismo ou excreção; 15. Pessoal (por exemplo, investigador, subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou qualquer pessoa mencionada no registro de delegação) diretamente envolvido na condução do estudo; 16. Qualquer condição que, na opinião do Investigador, colocaria em risco a segurança ou os direitos de uma pessoa que participa do estudo ou tornaria a pessoa incapaz de cumprir o protocolo; 17. História pessoal de malária; 18. O voluntário viajou ou viveu em uma área endêmica de malária dentro de 6 meses antes da inscrição planejada no estudo; 19. Planeja viajar para regiões endêmicas de malária durante o período do estudo até a última consulta de acompanhamento; 20. Participação anterior em qualquer vacina contra malária ou estudo/VIS de Infecção Humana Controlada por Malária (CHMI); 21. Cair na categoria de risco moderado ou superior para um evento cardiovascular fatal ou não fatal dentro de 5 anos (> 5%) determinado por um sistema de estimativa de risco validado, por exemplo, SCORE [21]; 22. Uso de antibióticos sistêmicos com atividade antimalárica conhecida dentro de 5 meias-vidas de PfSPZ-DVI Challenge (por exemplo, trimetoprima-sulfametoxazol, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, eritromicina, fluoroquinolonas ou azitromicina) ou uma necessidade antecipada para o uso destes durante o período de estudo (ver Seção 6.2); 23. Recebimento de sangue ou produtos derivados do sangue (incluindo imunoglobulina) dentro de 3 meses antes da triagem. O recebimento de concentrados de hemácias administrados para uma indicação emergencial em uma pessoa saudável, e não necessário como tratamento contínuo, não é excludente (por exemplo, concentrados de hemácias administrados de forma emergencial durante uma cirurgia eletiva).

Nota: No caso de um teste de laboratório clínico fora do intervalo (de acordo com os intervalos clinicamente aceitáveis ​​para testes de laboratório de inclusão no estudo no Anexo 4), sinal vital ou valor de ECG que determinará a elegibilidade de um participante ou em caso de medicamento positivo tela, um reteste ou avaliação especializada pode ser solicitado. Os resultados de qualquer novo teste devem estar disponíveis antes da inoculação. O resultado do reteste será considerado para elegibilidade do participante, a critério do Investigador. Os participantes podem ser reavaliados a critério do Investigador.