Q10 Ubiquinol vid autismspektrumstörning och vid Phelan-McDermids syndrom. (Q10ASD)

Autism Spectrum Disorder (ASD) är en kliniskt och genetiskt heterogen samling av olika tillstånd, som delar sociokommunikativa brister, repetitiva beteenden, begränsade intressen och dysfunktionell sensorisk bearbetning. För närvarande finns det inga farmaceutiska substanser som är effektiva på ASD-kärnsymptom. Förstärkt oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion representerar en av de mest replikerade abnormiteterna som upptäcks både systemiskt och i det centrala nervsystemet (CNS) hos autistiska individer. Avvikelser i redoxparametrar är signifikant korrelerade med svårighetsgraden av autistiska beteenden. Även om oxidativ stress vanligtvis representerar konsekvensen och inte den primära orsaken till ASD, kan minskad ATP-produktion och oxidativ skada till synes bidra med en extra börda till den dysfunktion som direkt produceras av ASD-orsakande genetiska eller epigenetiska defekter. Viktigt är att redoxavvikelser har upptäckts även hos unga autistiska barn och är inte korrelerade med ålder. Därför representerar ökad oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion en ASD-relaterad "tillståndsberoende" egenskap som finns hos ett konsekvent antal autistiska individer oavsett deras ålder och deras specifika underliggande patogenetiska grund. Att upprätthålla mitokondriell funktion samtidigt som redoxobalansen kontrolleras representerar således ett livskraftigt "indirekt" terapeutiskt tillvägagångssätt, som potentiellt kan förbättra beteendemässiga och neuropsykologiska brister hos många autistiska individer.

Koenzym Q10 (CoQ10, ubiquinone eller ubiquinol) är en lipidlöslig förening som finns i de flesta levande celler. Genom att öka energiproduktionen och antioxidantkapaciteten förutspås CoQ10 begränsa skadorna som genereras av neuroinflammation och excitotoxicitet som är väl dokumenterad i ASD-hjärnor, vilket i slutändan leder till överdriven neuritisk beskärning och/eller cellapoptos. Administrering av Q10 ubiquinol till autistiska barn, som ofta ordineras till barn med mitokondriella störningar, gav lovande resultat med extremt låg förekomst och mindre påverkan av biverkningar i två öppna studier och i tre RCT som involverade många andra aktiva substanser. I föreliggande RCT kommer varje patient att få Q10 ubiquinol (50-100 mg b.i.d.) + Vit. E (60 mg/dö) och polyvitamin B i 4 månader och endast Vit. E och B i ytterligare 4 månader (total varaktighet 8 månader) i en dubbelblind, cross-over-design. Den fokuserade samtidiga administreringen av Q10 ubiquinol med endast två kända antioxidanter, vitamin E och ett multivitamin B-komplex, är utformad för att synergistiskt öka ökningen av energiproduktionen och cellskyddet som främst anses härröra från Q10 ubiquinol administrering. Denna studie var också utformad för att övervinna två begränsningar som finns i tidigare RCT:er som utvärderar effekterna av Q10 Ubiquinone (prekursor till Q10 ubiquinol) hos ASD barn och vuxna: (a) Administrering av ett mycket begränsat antal aktiva substanser, jämfört med cocktails som innehåller många aktiva substanser, gör det möjligt att fokusera här på effektiviteten av Q10 ubiquinol; (b) administrering av Q10 ubiquinol, snarare än dess prekursor Q10 ubiquinone, undviker den potentiella risken för minskat svar på grund av farmakokinetisk interferens med biotransformationen av prekursorn till den aktiva föreningen.

Denna studie behandlar effekten av Q10 ubiquinol, parat med Vit. E och B, inte bara vid "idiopatisk" ASD, utan även vid "syndromisk" ASD, med Phelan-McDermid syndrom (PMS) som ett paradigm. PMS, även känd som kromosom 22q13.3 deletionssyndrom, representerar en av de mest studerade syndromformerna av ASD. Den kännetecknas av autism hos så många som 70-80 % av deletionsbärarna, förutom tidigt debuterande allvarlig muskelhypotoni, utvecklingsförsening, ansiktsdysmorfismer, frånvaro av talat språk eller allvarlig språkutvecklingsstörning. Deletioner eller mutationer av SHANK3-genen, som kodar för ett synaptiskt ställningsprotein som är avgörande för glutamatergisk synapsfunktion, är primärt ansvariga för syndromet, även om det är större 22q13.3 deletioner omfattar ytterligare sjukdomsgener.

Denna studie ska omfatta upp till 140 patienter med idiopatisk ASD och 60 patienter med PMS. Studiedesignen för denna RCT var balanserad, så att hälften av patienterna med ASD eller PMS kommer att få Q10 ubiquinol under de första 4 månaderna, och den återstående hälften kommer att få Q10 ubiquinol under de andra 4 månaderna. Syftet med denna balansering är att observera inte bara om Q10 ubiquinol producerar och förbättring i primära och sekundära åtgärder, utan också om denna förbättring kvarstår över tid trots att Q10 avbryts eller kräver fortsatt Q10-administrering. Förutom kliniska och psykometriska parametrar kommer oxidativ stress att mätas vid baslinjen och efter 4 och 8 månader, genom att ta 8-10 ml blod, isolera leukocyter med Ficoll-gradient och bedöma (a) proteinkarbonyleringsnivåer med oxyblot; (b) aktiviteten hos mitokondriella respiratoriska kedjekomplex normaliserade av citratsyntasaktivitet; (c) uttrycksnivåerna för mitokondriella respiratoriska kedjekomplex mätt med Western-Blotting.