Ubichinol Q10 w zaburzeniach ze spektrum autyzmu i zespole Phelan-McDermid. (Q10ASD)

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) to klinicznie i genetycznie niejednorodny zbiór różnych schorzeń, charakteryzujących się wspólnymi deficytami społeczno-komunikacyjnymi, powtarzającymi się zachowaniami, ograniczonymi zainteresowaniami i dysfunkcyjnym przetwarzaniem sensorycznym. Obecnie nie ma związków farmaceutycznych skutecznych w leczeniu podstawowych objawów ASD. Zwiększony stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondriów stanowią jedną z najczęściej powtarzających się nieprawidłowości wykrywanych zarówno ogólnoustrojowo, jak iw ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) osób z autyzmem. Nieprawidłowości w parametrach redoks są istotnie skorelowane z nasileniem zachowań autystycznych. Chociaż stres oksydacyjny zwykle stanowi konsekwencję, a nie pierwotną przyczynę ASD, zmniejszona produkcja ATP i uszkodzenia oksydacyjne mogą pozornie przyczyniać się do dodatkowego obciążenia dysfunkcji bezpośrednio powodowanej przez defekty genetyczne lub epigenetyczne powodujące ASD. Co ważne, nieprawidłowości redoks wykryto również u małych dzieci autystycznych i nie są one skorelowane z wiekiem. Dlatego zwiększony stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondriów stanowią związaną z ASD „zależną od stanu” cechę, obecną u stałej liczby osób z autyzmem, niezależnie od ich wieku i ich specyficznych podstaw patogenetycznych. Podtrzymanie funkcji mitochondriów przy jednoczesnym kontrolowaniu nierównowagi redoks stanowi zatem realne „pośrednie” podejście terapeutyczne, potencjalnie zdolne do złagodzenia deficytów behawioralnych i neuropsychologicznych u wielu osób z autyzmem.

Koenzym Q10 (CoQ10, ubichinon lub ubichinol) jest rozpuszczalnym w tłuszczach związkiem występującym w większości żywych komórek. Przewiduje się, że zwiększając produkcję energii i zdolność antyoksydacyjną, CoQ10 ograniczy uszkodzenia generowane przez zapalenie nerwów i ekscytotoksyczność dobrze udokumentowaną w mózgach osób z ASD, ostatecznie prowadząc do nadmiernego przycinania neurytów i/lub apoptozy komórek. Podawanie ubichinolu Q10 dzieciom autystycznym, często przepisywanym dzieciom z zaburzeniami mitochondrialnymi, przyniosło obiecujące wyniki przy niezwykle niskiej częstości występowania i niewielkim wpływie skutków ubocznych w dwóch otwartych badaniach iw trzech RCT z udziałem wielu innych związków aktywnych. W obecnym RCT każdy pacjent otrzyma Q10 ubichinol (50-100 mg dwa razy na dobę) + wit. E (60 mg/die) i poliwitamina B przez 4 miesiące i tylko wit. E i B przez kolejne 4 miesiące (całkowity czas trwania 8 miesięcy) w podwójnie ślepej próbie krzyżowej. Ukierunkowane jednoczesne podawanie ubichinolu Q10 tylko z dwoma znanymi przeciwutleniaczami, witaminą E i kompleksem multiwitamin B, ma na celu synergistyczne zwiększenie wzrostu produkcji energii i ochrony komórek, postrzegane jako pochodzące głównie z podawania ubichinolu Q10. Badanie to zostało również zaprojektowane w celu przezwyciężenia dwóch ograniczeń obecnych w poprzednich RCT oceniających wpływ ubichinonu Q10 (prekursora ubichinolu Q10) u dzieci i dorosłych z ASD: (a) podawanie bardzo ograniczonej liczby związków aktywnych w porównaniu z koktajlami zawierającymi wiele substancji aktywnych, pozwala skupić się w tym miejscu na skuteczności ubichinolu Q10; (b) podawanie ubichinolu Q10 zamiast jego prekursora ubichinonu Q10 pozwala uniknąć potencjalnego ryzyka osłabienia odpowiedzi z powodu farmakokinetycznej interferencji z biotransformacją prekursora w substancję czynną.

To badanie dotyczy skuteczności ubichinolu Q10 w połączeniu z wit. E i B, nie tylko w „idiopatycznym” ASD, ale także w „syndromicznym” ASD, używając zespołu Phelan-McDermid (PMS) jako paradygmatu. PMS, znany również jako chromosom 22q13.3 zespół delecji, reprezentuje jedną z najlepiej zbadanych syndromicznych postaci ASD. Charakteryzuje się autyzmem aż u 70-80% nosicieli delecji, oprócz wczesnej ciężkiej hipotonii mięśniowej, opóźnienia rozwojowego, dysmorfii twarzy, braku języka mówionego lub poważnych zaburzeń rozwoju języka. Delecje lub mutacje genu SHANK3, kodującego białko rusztowania synaptycznego krytyczne dla funkcji synapsy glutaminergicznej, są głównie odpowiedzialne za zespół, chociaż większy 22q13.3 delecje obejmują dodatkowe geny chorobowe.

Badanie to obejmie do 140 pacjentów z idiopatycznym ASD i 60 pacjentów z PMS. Projekt tego badania z randomizacją był zrównoważony, tak aby połowa pacjentów z ASD lub PMS otrzymywała ubichinol Q10 przez pierwsze 4 miesiące, a druga połowa ubichinol Q10 przez drugie 4 miesiące. Celem tego zrównoważenia jest obserwacja nie tylko tego, czy ubichinol Q10 powoduje i poprawia wskaźniki pierwotne i wtórne, ale także czy ta poprawa utrzymuje się w czasie pomimo odstawienia Q10 lub czy wymaga dalszego podawania Q10. Oprócz parametrów klinicznych i psychometrycznych, stres oksydacyjny będzie mierzony na początku badania oraz po 4 i 8 miesiącach, poprzez pobranie 8-10 ml krwi, wyizolowanie leukocytów za pomocą gradientu Ficoll i ocenę (a) poziomów karbonylacji białek za pomocą oksyblotu; (b) aktywność mitochondrialnych kompleksów łańcucha oddechowego znormalizowana przez aktywność syntazy cytrynianowej; (c) poziomy ekspresji mitochondrialnych kompleksów łańcucha oddechowego mierzone metodą Western-Blotting.