Q10 Ubiquinol při poruše autistického spektra a při Phelan-McDermidově syndromu. (Q10ASD)

Porucha autistického spektra (ASD) je klinicky a geneticky heterogenní soubor různých stavů, které sdílejí sociálně-komunikační deficity, opakující se chování, omezené zájmy a dysfunkční smyslové zpracování. V současné době neexistují žádné farmaceutické sloučeniny účinné na hlavní symptomy ASD. Zvýšený oxidační stres a mitochondriální dysfunkce představují jednu z nejvíce replikovaných abnormalit detekovaných jak systémově, tak v centrálním nervovém systému (CNS) autistických jedinců. Abnormality v redoxních parametrech významně korelují se závažností autistického chování. Ačkoli oxidační stres obvykle představuje důsledek a nikoli primární příčinu ASD, snížená produkce ATP a oxidační poškození mohou zdánlivě přispívat k další zátěži dysfunkce přímo produkované genetickými nebo epigenetickými defekty způsobujícími ASD. Důležité je, že redoxní abnormality byly zjištěny také u malých autistických dětí a nesouvisí s věkem. Proto zvýšený oxidační stres a mitochondriální dysfunkce představují charakteristiku "závislou na stavu" související s ASD, která je přítomna u konzistentního počtu autistických jedinců bez ohledu na jejich věk a na jejich specifické základní patogenetické základy. Udržování mitochondriální funkce při kontrole redoxní nerovnováhy tak představuje životaschopný „nepřímý“ terapeutický přístup, potenciálně schopný zlepšit behaviorální a neuropsychologické deficity u mnoha autistických jedinců.

Koenzym Q10 (CoQ10, ubichinon nebo ubichinol) je sloučenina rozpustná v tucích přítomná ve většině živých buněk. Předpokládá se, že zvýšením produkce energie a antioxidační kapacity CoQ10 omezí poškození způsobené neurozánětem a excitotoxicitou dobře zdokumentovanou v mozcích ASD, což nakonec vede k nadměrnému prořezávání neuritů a/nebo buněčné apoptóze. Podávání ubiquinolu Q10 autistickým dětem, jak je často předepisováno dětem s mitochondriálními poruchami, přineslo slibné výsledky s extrémně nízkou incidencí a malým dopadem vedlejších účinků ve dvou otevřených studiích a ve třech RCT zahrnujících řadu dalších účinných látek. V současné RCT bude každý pacient dostávat Q10 ubichinol (50-100 mg dvakrát denně) + vit. E (60 mg/kus) a polyvitamin B po dobu 4 měsíců a pouze vit. E a B na další 4 měsíce (celková délka 8 měsíců) v dvojitě zaslepeném, cross-over provedení. Soustředěné společné podávání ubiquinolu Q10 pouze se dvěma známými antioxidanty, vitaminem E a multivitaminovým B komplexem, je navrženo tak, aby synergicky podpořilo zvýšení produkce energie a ochrany buněk, které je primárně odvozeno od podávání ubiquinolu Q10. Tato studie byla také navržena tak, aby překonala dvě omezení přítomná v předchozích RCT hodnotících účinky Q10 Ubichinonu (prekurzor Q10 ubiquinolu) u dětí a dospělých s ASD: (a) Podávání velmi omezeného počtu účinných látek ve srovnání s koktejly obsahujícími mnoho účinných látek, umožňuje zaměřit se zde na účinnost Q10 ubiquinolu; (b) podávání ubichinolu Q10, spíše než jeho prekurzoru Q10 ubichinonu, se vyhne potenciálnímu riziku snížené odpovědi v důsledku farmakokinetické interference s biotransformací prekurzoru na účinnou sloučeninu.

Tato studie se zabývá účinností Q10 ubiquinolu ve spojení s Vit. E a B, a to nejen u „idiopatické“ ASD, ale také u „syndromové“ ASD, s využitím Phelan-McDermidova syndromu (PMS) jako paradigmatu. PMS, také známý jako chromozom 22q13.3 deleční syndrom, představuje jednu z nejvíce studovaných syndromických forem ASD. Vyznačuje se autismem až u 70–80 % nositelů delece, navíc s časným nástupem těžké svalové hypotonie, opožděním vývoje, dysmorfismy obličeje, absencí mluvené řeči nebo těžkou poruchou vývoje řeči. Za syndrom jsou primárně zodpovědné delece nebo mutace genu SHANK3, kódujícího synaptický skeletový protein kritický pro funkci glutamátergické synapse, i když větší 22q13.3 delece zahrnují další geny onemocnění.

Tato studie bude zahrnovat až 140 pacientů s idiopatickým ASD a 60 pacientů s PMS. Návrh studie této RCT byl vyvážený, takže polovina pacientů s ASD nebo PMS bude dostávat Q10 ubiquinol během prvních 4 měsíců a zbývající polovina bude dostávat Q10 ubiquinol během druhých 4 měsíců. Účelem tohoto vyvažování je sledovat nejen to, zda ubiquinol Q10 produkuje a zlepšuje primární a sekundární opatření, ale také to, zda toto zlepšení přetrvává v průběhu času navzdory přerušení podávání Q10 nebo vyžaduje pokračující podávání Q10. Kromě klinických a psychometrických parametrů bude měřen oxidační stres na začátku a po 4 a 8 měsících odběrem 8-10 ml krve, izolací leukocytů Ficollovým gradientem a hodnocením (a) úrovní karbonylace proteinů pomocí oxyblotu; (b) aktivita mitochondriálních komplexů dýchacího řetězce normalizovaná aktivitou citrátsyntázy; (c) úrovně exprese komplexů mitochondriálního dýchacího řetězce měřené metodou Western-Blotting.