Ubiquinol Q10 en el trastorno del espectro autista y en el síndrome de Phelan-McDermid. (Q10ASD)

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una colección clínica y genéticamente heterogénea de diferentes condiciones, que comparten déficits socio-comunicativos, comportamientos repetitivos, intereses restringidos y procesamiento sensorial disfuncional. Actualmente no existen compuestos farmacéuticos efectivos en los síntomas centrales del TEA. El estrés oxidativo mejorado y la disfunción mitocondrial representan una de las anomalías más replicadas detectadas tanto a nivel sistémico como en el Sistema Nervioso Central (SNC) de los individuos autistas. Las anomalías en los parámetros redox se correlacionan significativamente con la gravedad de los comportamientos autistas. Aunque el estrés oxidativo generalmente representa la consecuencia y no la causa principal del TEA, la producción reducida de ATP y el daño oxidativo aparentemente pueden contribuir con una carga adicional a la disfunción producida directamente por los defectos genéticos o epigenéticos que causan el TEA. Es importante destacar que también se han detectado anomalías redox en niños autistas pequeños y no están correlacionadas con la edad. Por lo tanto, el aumento del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial representan una característica "dependiente del estado" relacionada con el TEA presente en un número constante de individuos autistas, independientemente de su edad y de sus fundamentos patogénicos subyacentes específicos. Mantener la función mitocondrial mientras se controla el desequilibrio redox representa un enfoque terapéutico "indirecto" viable, potencialmente capaz de mejorar los déficits conductuales y neuropsicológicos en muchos individuos autistas.

La coenzima Q10 (CoQ10, ubiquinona o ubiquinol) es un compuesto liposoluble presente en la mayoría de las células vivas. Al aumentar la producción de energía y la capacidad antioxidante, se predice que la CoQ10 limitará el daño generado por la neuroinflamación y la excitotoxicidad bien documentadas en los cerebros con TEA, lo que finalmente conducirá a una poda neurítica excesiva y/o apoptosis celular. La administración de ubiquinol Q10 a niños autistas, como se prescribe con frecuencia a niños con trastornos mitocondriales, arrojó resultados prometedores con una incidencia extremadamente baja y un impacto menor de efectos secundarios en dos ensayos abiertos y en tres ECA que involucraron muchos otros compuestos activos. En el presente ECA, cada paciente recibirá Q10 ubiquinol (50-100 mg b.i.d.) + Vit. E (60 mg/die) y polivitamina B durante 4 meses y solo Vit. E y B durante otros 4 meses (duración total de 8 meses) en un diseño doble ciego cruzado. La coadministración enfocada de ubiquinol Q10 con solo dos antioxidantes conocidos, vitamina E y un complejo multivitamínico B, está diseñada para impulsar sinérgicamente el aumento en la producción de energía y la protección celular que se considera que se deriva principalmente de la administración de ubiquinol Q10. Este estudio también fue diseñado para superar dos limitaciones presentes en ECA anteriores que evaluaron los efectos de la ubiquinona Q10 (precursor del ubiquinol Q10) en niños y adultos con TEA: (a) La administración de un número muy limitado de compuestos activos, en comparación con cócteles que contienen muchas sustancias activas, permite centrarse aquí en la eficacia del ubiquinol Q10; (b) la administración de ubiquinol Q10, en lugar de su precursor ubiquinona Q10, evita el riesgo potencial de respuesta reducida debido a la interferencia farmacocinética con la biotransformación del precursor en el compuesto activo.

Este ensayo aborda la eficacia del ubiquinol Q10, combinado con Vit. E y B, no solo en los TEA "idiopáticos", sino también en los TEA "sindrómicos", utilizando como paradigma el síndrome de Phelan-McDermid (PMS). SPM, también conocido como cromosoma 22q13.3 síndrome de deleción, representa una de las formas sindrómicas de TEA más estudiadas. Se caracteriza por autismo en hasta el 70-80% de los portadores de deleciones, además de hipotonía muscular severa de aparición temprana, retraso en el desarrollo, dismorfias faciales, ausencia del lenguaje hablado o trastorno grave del desarrollo del lenguaje. Las deleciones o mutaciones del gen SHANK3, que codifica una proteína de andamio sináptico fundamental para la función de la sinapsis glutamatérgica, son las principales responsables del síndrome, aunque 22q13.3 más grande las deleciones abarcan genes de enfermedades adicionales.

Este estudio incluirá hasta 140 pacientes con ASD idiopático y 60 pacientes con PMS. El diseño del estudio de este ECA fue equilibrado, de modo que la mitad de los pacientes con TEA o SPM recibirán Q10 ubiquinol durante los primeros 4 meses y la otra mitad recibirá Q10 ubiquinol durante los segundos 4 meses. El propósito de este equilibrio es observar no solo si el ubiquinol Q10 produce una mejora en las medidas primarias y secundarias, sino también si esta mejora se mantiene en el tiempo a pesar de la interrupción de Q10 o requiere la administración continua de Q10. Además de los parámetros clínicos y psicométricos, se medirá el estrés oxidativo al inicio y después de 4 y 8 meses, extrayendo 8-10 ml de sangre, aislando los leucocitos por gradiente de Ficoll y evaluando (a) los niveles de carbonilación de proteínas por oxyblot; (b) la actividad de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial normalizada por la actividad de la citrato sintasa; (c) los niveles de expresión de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial medidos por Western-Blotting.