Ubichinolo Q10 nel disturbo dello spettro autistico e nella sindrome di Phelan-McDermid. (Q10ASD)

Il Disturbo dello Spettro Autistico (ASD) è un insieme clinicamente e geneticamente eterogeneo di diverse condizioni, che condividono deficit socio-comunicativi, comportamenti ripetitivi, interessi ristretti ed elaborazione sensoriale disfunzionale. Attualmente non esistono composti farmaceutici efficaci sui sintomi principali dell'ASD. Lo stress ossidativo potenziato e la disfunzione mitocondriale rappresentano una delle anomalie più replicate rilevate sia a livello sistemico che nel sistema nervoso centrale (SNC) degli individui autistici. Le anomalie nei parametri redox sono significativamente correlate con la gravità dei comportamenti autistici. Sebbene lo stress ossidativo di solito rappresenti la conseguenza e non la causa primaria dell'ASD, la ridotta produzione di ATP e il danno ossidativo possono apparentemente contribuire a un onere aggiuntivo alla disfunzione prodotta direttamente dai difetti genetici o epigenetici che causano l'ASD. È importante sottolineare che le anomalie redox sono state rilevate anche nei bambini autistici e non sono correlate con l'età. Pertanto, l'aumentato stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale rappresentano una caratteristica "dipendente dallo stato" correlata all'ASD presente in un numero consistente di individui autistici indipendentemente dalla loro età e dalle loro specifiche basi patogenetiche sottostanti. Sostenere la funzione mitocondriale controllando lo squilibrio redox rappresenta quindi un valido approccio terapeutico "indiretto", potenzialmente in grado di migliorare i deficit comportamentali e neuropsicologici in molti individui autistici.

Il coenzima Q10 (CoQ10, ubichinone o ubichinolo) è un composto liposolubile presente nella maggior parte delle cellule viventi. Aumentando la produzione di energia e la capacità antiossidante, si prevede che il CoQ10 limiti il ​​danno generato dalla neuroinfiammazione e dall'eccitotossicità ben documentate nei cervelli ASD, portando infine a un'eccessiva potatura neuritica e/o all'apoptosi cellulare. La somministrazione di ubichinolo Q10 a bambini autistici, come spesso prescritto a bambini con disturbi mitocondriali, ha prodotto risultati promettenti con un'incidenza estremamente bassa e un impatto minore degli effetti collaterali in due studi aperti e in tre RCT che hanno coinvolto numerosi altri composti attivi. Nel presente RCT, ogni paziente riceverà Q10 ubichinolo (50-100 mg b.i.d.) + Vit. E (60 mg/die) e polivitamina B per 4 mesi e solo Vit. E e B per altri 4 mesi (durata totale 8 mesi) in un disegno cross-over in doppio cieco. La co-somministrazione mirata dell'ubichinolo Q10 con solo due noti antiossidanti, la vitamina E e un complesso multivitaminico B, è progettata per aumentare sinergicamente l'aumento della produzione di energia e della protezione cellulare visti come derivanti principalmente dalla somministrazione dell'ubichinolo Q10. Questo studio è stato progettato anche per superare due limitazioni presenti in precedenti RCT che valutavano gli effetti dell'ubichinone Q10 (precursore dell'ubichinolo Q10) nei bambini e negli adulti con ASD: (a) La somministrazione di un numero molto limitato di composti attivi, rispetto ai cocktail contenenti molte sostanze attive, permette di concentrarsi qui sull'efficacia dell'ubichinolo Q10; (b) la somministrazione di Q10 ubichinolo, piuttosto che del suo precursore Q10 ubichinone, evita il rischio potenziale di una risposta ridotta a causa dell'interferenza farmacocinetica con la biotrasformazione del precursore nel composto attivo.

Questo studio affronta l'efficacia dell'ubiquinolo Q10, associato a Vit. E e B, non solo nell'ASD "idiopatico", ma anche nell'ASD "sindromico", utilizzando la sindrome di Phelan-McDermid (PMS) come paradigma. PMS, noto anche come cromosoma 22q13.3 sindrome da delezione, rappresenta una delle forme sindromiche più studiate di ASD. È caratterizzata da autismo in ben il 70-80% dei portatori di delezione, oltre a grave ipotonia muscolare a esordio precoce, ritardo dello sviluppo, dismorfismi facciali, assenza di linguaggio parlato o grave disturbo dello sviluppo del linguaggio. Le delezioni o le mutazioni del gene SHANK3, che codifica per una proteina dell'impalcatura sinaptica critica per la funzione della sinapsi glutammatergica, sono le principali responsabili della sindrome, sebbene 22q13.3 più grande le delezioni comprendono altri geni della malattia.

Questo studio includerà fino a 140 pazienti con ASD idiopatico e 60 pazienti con sindrome premestruale. Il disegno dello studio di questo RCT era bilanciato, in modo che la metà dei pazienti con ASD o sindrome premestruale ricevesse ubichinolo Q10 durante i primi 4 mesi e la restante metà ricevesse ubichinolo Q10 durante i secondi 4 mesi. Lo scopo di questo bilanciamento è quello di osservare non solo se l'ubiquinolo Q10 produce un miglioramento nelle misure primarie e secondarie, ma anche se questo miglioramento si mantiene nel tempo nonostante l'interruzione del Q10 o richiede una somministrazione continua del Q10. Oltre ai parametri clinici e psicometrici, lo stress ossidativo sarà misurato al basale e dopo 4 e 8 mesi, prelevando 8-10 ml di sangue, isolando i leucociti mediante gradiente di Ficoll e valutando (a) i livelli di carbonilazione proteica mediante oxyblot; (b) l'attività dei complessi della catena respiratoria mitocondriale normalizzata dall'attività della citrato sintasi; (c) i livelli di espressione dei complessi della catena respiratoria mitocondriale misurati mediante Western-Blotting.