Q10 Ubiquinol no Transtorno do Espectro Autista e na Síndrome de Phelan-McDermid. (Q10ASD)

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma coleção clínica e geneticamente heterogênea de diferentes condições, compartilhando déficits sociocomunicativos, comportamentos repetitivos, interesses restritos e processamento sensorial disfuncional. Atualmente, não existem compostos farmacêuticos eficazes nos principais sintomas do TEA. O estresse oxidativo aumentado e a disfunção mitocondrial representam uma das anormalidades mais replicadas detectadas tanto sistemicamente quanto no Sistema Nervoso Central (SNC) de indivíduos autistas. Anormalidades nos parâmetros redox estão significativamente correlacionadas com a gravidade dos comportamentos autistas. Embora o estresse oxidativo geralmente represente a consequência e não a causa primária do TEA, a produção reduzida de ATP e o dano oxidativo podem aparentemente contribuir com uma carga adicional para a disfunção produzida diretamente por defeitos genéticos ou epigenéticos causadores do TEA. É importante ressaltar que anormalidades redox também foram detectadas em crianças autistas jovens e não estão correlacionadas com a idade. Portanto, o aumento do estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial representam uma característica "dependente do estado" relacionada ao TEA, presente em um número consistente de indivíduos autistas, independentemente de sua idade e de suas bases patogenéticas subjacentes específicas. Manter a função mitocondrial enquanto controla o desequilíbrio redox representa, portanto, uma abordagem terapêutica "indireta" viável, potencialmente capaz de melhorar os déficits comportamentais e neuropsicológicos em muitos indivíduos autistas.

A coenzima Q10 (CoQ10, ubiquinona ou ubiquinol) é um composto lipossolúvel presente na maioria das células vivas. Ao aumentar a produção de energia e a capacidade antioxidante, prevê-se que a CoQ10 limite os danos gerados pela neuroinflamação e excitotoxicidade bem documentada em cérebros com TEA, levando, em última análise, à poda neurítica excessiva e/ou apoptose celular. A administração de ubiquinol Q10 a crianças autistas, frequentemente prescrita a crianças com distúrbios mitocondriais, produziu resultados promissores com incidência extremamente baixa e impacto mínimo de efeitos colaterais em dois ensaios abertos e em três ECRs envolvendo vários outros compostos ativos. No presente RCT, cada paciente receberá Q10 ubiquinol (50-100 mg b.i.d.) + Vit. E (60 mg/dia) e polivitamina B por 4 meses e apenas Vit. E e B por mais 4 meses (duração total de 8 meses) em um projeto cruzado duplo-cego. A co-administração focada de Q10 ubiquinol com apenas dois antioxidantes conhecidos, vitamina E e um complexo multivitamínico B, é projetada para aumentar sinergicamente o aumento na produção de energia e proteção celular vista como decorrente principalmente da administração de Q10 ubiquinol. Este estudo também foi projetado para superar duas limitações presentes em RCTs anteriores avaliando os efeitos da Q10 Ubiquinona (precursor do Q10 ubiquinol) em crianças e adultos com TEA: (a) A administração de um número muito limitado de compostos ativos, em comparação com coquetéis contendo muitas substâncias ativas, permite focar aqui na eficácia do Q10 ubiquinol; (b) a administração de Q10 ubiquinol, em vez do seu precursor Q10 ubiquinona, evita o risco potencial de resposta reduzida devido à interferência farmacocinética com a biotransformação do precursor no composto ativo.

Este estudo aborda a eficácia do ubiquinol Q10, combinado com Vit. E e B, não só no TEA "idiopático", mas também no TEA "sindrômico", usando como paradigma a síndrome de Phelan-McDermid (TPM). PMS, também conhecido como cromossomo 22q13.3 síndrome de deleção, representa uma das formas sindrômicas mais estudadas de TEA. É caracterizada por autismo em até 70-80% dos portadores de deleção, além de hipotonia muscular grave de início precoce, atraso no desenvolvimento, dismorfismos faciais, ausência de linguagem falada ou distúrbio grave do desenvolvimento da linguagem. Deleções ou mutações do gene SHANK3, que codifica uma proteína sináptica crítica para a função da sinapse glutamatérgica, são os principais responsáveis ​​pela síndrome, embora maior 22q13.3 deleções abrangem genes de doenças adicionais.

Este estudo deve incluir até 140 pacientes com TEA idiopático e 60 pacientes com TPM. O desenho do estudo deste RCT foi equilibrado, de modo que metade dos pacientes com TEA ou TPM receberá Q10 ubiquinol durante os primeiros 4 meses, e a outra metade receberá Q10 ubiquinol durante os próximos 4 meses. O objetivo desse balanceamento é observar não apenas se o ubiquinol Q10 produz uma melhora nas medidas primárias e secundárias, mas também se essa melhora é sustentada ao longo do tempo, apesar da descontinuação do Q10 ou se requer administração contínua de Q10. Além dos parâmetros clínicos e psicométricos, o estresse oxidativo será medido no início e após 4 e 8 meses, coletando 8-10 ml de sangue, isolando leucócitos por gradiente de Ficoll e avaliando (a) os níveis de carbonilação de proteínas por oxyblot; (b) a atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial normalizada pela atividade da citrato sintase; (c) os níveis de expressão dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial medidos por Western-Blotting.