Tocilizumab vid behandling av Coronavirus-inducerad sjukdom (COVID-19) (CORON-ACT)
CORON-ACT - en multicenter, dubbelblind, randomiserad kontrollerad fas II-studie om Tocilizumabs effektivitet och säkerhet vid behandling av coronavirusinducerad sjukdom (COVID-19)
Dödligheten för sjukdomen orsakad av den coronavirusinducerade sjukdomen (COVID-19) har uppskattats till 3,7 % (WHO), vilket är mer än 10 gånger högre än dödligheten av influensa. Patienter med vissa riskfaktorer verkar dö av en överväldigande reaktion från immunsystemet på viruset, vilket orsakar en cytokinstorm med kännetecken av Cytokine-Release Syndrome (CRS) och Macrophage Activation Syndrome (MAS) och resulterar i akut andnödsyndrom (ARDS) ). Flera pro-inflammatoriska cytokiner är förhöjda i plasma hos patienter och egenskaper hos MAS i COVID-19, inkluderar förhöjda nivåer av ferritin, d-dimer och låga blodplättar.
Det finns allt fler data om att cytokininriktade biologiska terapier kan förbättra resultaten vid CRS eller MAS och även vid sepsis. Tocilizumab (TCZ), en biologisk terapi mot IL-6R, har godkänts för behandling av CRS och används till patienter med MAS. Baserat på dessa data antas det att TCZ kan minska dödligheten hos patienter med svår covid-19 benägna att drabbas av CRS och ARDS.
Det övergripande syftet med denna studie är att utvärdera om behandling med TCZ minskar svårighetsgraden och dödligheten hos patienter med COVID-19.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Bakgrund och motivering
Det akuta respiratoriska syndromet av Corona Virus 2 (SARS-CoV-2), som först upptäcktes i december 2019 i Wuhan/Kina, orsakar en världsomspännande pandemi med potentiellt dödliga konsekvenser på individuell basis, och i stor skala med hälso- och sjukvård system och ekonomin till dess gränser. Dödligheten för denna CoronaVIrus-inducerade sjukdom, COVID-19, har uppskattats av Världshälsoorganisationen (WHO) till 3,7 %, vilket är mer än 10 gånger högre än dödligheten av influensa.
En infektion med SARS-CoV-2 kan orsaka ett överdrivet värdimmunsvar, vilket leder till akut andnödssyndrom (ARDS) och dödsfall. Rapporter från Kina och Italien beskriver en överväldigande inflammation som utlöses av viruset, som orsakar en cytokinstorm med drag av Cytokine-Release Syndrome (CRS) och/eller Macrophage Activation Syndrome (MAS). Proinflammatoriska cytokiner som Interleukin-6 (IL-6) är förhöjda i plasma hos patienter och egenskaper hos MAS i COVID-19 inkluderar förhöjda nivåer av ferritin, d-dimer och låga blodplättar.
Det finns allt fler bevis för att cytokininriktade biologiska terapier kan förbättra resultaten vid CRS eller MAS och även vid sepsis. Som ett erkännande av den dramatiska utvecklingen av covid-19-pandemin, och på ett pragmatiskt sätt, bör redan godkända och säkra terapier utvärderas för användning vid svår covid-19.
Tocilizumab (TCZ), en biologisk terapi mot IL-6R, har godkänts för behandling av CRS och används hos patienter med MAS (och vid andra reumatologiska tillstånd som reumatoid artrit (RA) eller jättecellsartrit (GCA), med en bra säkerhetsprofil även hos äldre).
Sammantaget tyder data starkt på att neutralisering av den inflammatoriska vägen inducerad av IL-6 kan minska dödligheten hos patienter med svår covid-19 benägna att drabbas av CRS och ARDS.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Bern, Schweiz, 3010
- University Hospital Bern (Inselspital)
-
Lausanne, Schweiz, 1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Viganello, Schweiz, 6962
- Ospedale Regionale di Lugano (EOC)
-
Zurich, Schweiz, 8091
- University Hospital Zurich
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Jag (första steget):
- Inläggning på sjukhus
- Man eller icke-gravid kvinna, ≥60 år eller ≥30 år plus en eller flera kända riskfaktorer (arteriell hypertoni, diabetes mellitus, kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, redan existerande kronisk lungsjukdom)
- Bekräftad SARS-CoV-infektion
- Röntgenbevis som är förenligt med Covid-19 lunginflammation (röntgen/CT-skanning, etc.)
- Undertecknat formulär för informerat samtycke
II (andra steget; indikation för intervention):
- CRP ≥50mg/L plus 3 av följande 5 kriterier måste uppfyllas:
- Andningsfrekvens ≥25
- SpO2 <93 % (på omgivande luft)
- PaO2 <65 mmHg
- Ihållande eller ökande dyspné definierad av en enpunktsökning på mMRC-dyspnéskalan (över 1 timme)
- Ihållande eller ökande syrebehov (över 1 timme)
Exklusions kriterier:
Jag (första steget):
- Patienter >80 år
- Patient inkluderad i någon annan interventionell prövning
- Indikation på förestående eller omedelbar överföring till ICU
- Behandling med TCZ (eller annan anti-IL-6R-behandling) inom 4 veckor före baslinjen
- Okontrollerad bakteriell superinfektion enligt utredare
- Historik med allvarlig allergisk reaktion mot TCZ
- Historik av divertikulit som kräver antibiotikabehandling eller historik med kolonperforation
- Historik med primär immunbrist (t.ex. CVID) eller fortskridande malignitet
- Historik med kronisk leversjukdom (>Child-Pugh A, eller enligt utredare)
II (andra steget; kontraindikation för intervention):
- Alanintransaminas/aspartattransaminas (ALT/ASAT) >5 gånger den övre normalgränsen
- Hemoglobin <80 g/L
- Leukocyter <2,0 G/L
- Absolut antal neutrofiler <1,0 G/L
- Blodplättar <50 G/L
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Actemra
Patienterna får en dos (= 8 mg/kg kroppsvikt, max.
enkeldos 800 mg) Actemra® (aktiv ingrediens: TCZ) intravenöst i 100 ml NaCl 0,9 % efter bekräftelse av progressiv dyspné.
Infusionstid: 60 min.
Proceduren upprepas en gång om ingen förbättring i 8-gradig WHO-skalan observeras.
|
Patienterna får en dos (= 8 mg/kg kroppsvikt, max.
enkeldos 800 mg) Actemra® (aktiv ingrediens: TCZ) intravenöst i 100 ml NaCl 0,9 % efter bekräftelse av progressiv dyspné.
Infusionstid: 60 min.
Proceduren upprepas en gång om ingen klinisk förbättring i den 8-gradiga WHO-skalan observeras.
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Placebo
Den placebokontrollerade interventionen är en dos (100 ml) NaCl 0,9 % intravenöst administrerat efter bekräftelse av progressiv dyspné.
Infusionstid: 60 min.
Proceduren upprepas en gång om ingen förbättring i 8-gradig WHO-skalan observeras.
|
Den placebokontrollerade interventionen är en dos (100 ml) NaCl 0,9 % intravenöst administrerat efter bekräftelse av progressiv dyspné.
Infusionstid: 60 min.
Proceduren upprepas en gång om ingen klinisk förbättring i den 8-gradiga WHO-skalan observeras.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Antal patienter med intensivvårdsinläggning
Tidsram: 7 dagar efter randomisering
|
7 dagar efter randomisering
|
|
Antal patienter med intubation
Tidsram: 14 dagar efter randomisering
|
14 dagar efter randomisering
|
|
Antal patienter med dödsfall
Tidsram: 28 dagar efter randomisering
|
28 dagar efter randomisering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Sjukdomens svårighetsgrad
Tidsram: Dag 2, 7, 14, 28 efter randomisering
|
Bedöms av WHO:s 8-gradiga skala
|
Dag 2, 7, 14, 28 efter randomisering
|
|
Antal patienter med klinisk förbättring
Tidsram: Dag 2, 7, 14, 28 efter randomisering
|
Klinisk förbättring definieras som en ≥ 2-punkts förbättring i den 8-gradiga WHO-skalan
|
Dag 2, 7, 14, 28 efter randomisering
|
|
Tid till klinisk förbättring (dagar)
Tidsram: Upp till dag 28 efter randomisering
|
Klinisk förbättring definieras som en ≥ 2-punkts förbättring i den 8-gradiga WHO-skalan
|
Upp till dag 28 efter randomisering
|
|
Varaktighet av sjukhusvistelse (dagar)
Tidsram: Upp till dag 28 efter randomisering
|
Upp till dag 28 efter randomisering
|
|
|
Tid till intensivvårdsinläggning (dagar)
Tidsram: Upp till dag 28 efter randomisering
|
Upp till dag 28 efter randomisering
|
|
|
Varaktighet av ICU-vistelsen
Tidsram: Upp till dag 28 efter randomisering
|
Upp till dag 28 efter randomisering
|
|
|
Dags för intubation
Tidsram: Upp till dag 28 efter randomisering
|
Upp till dag 28 efter randomisering
|
|
|
Varaktighet för mekanisk ventilation (dagar)
Tidsram: Upp till dag 28 efter randomisering
|
Upp till dag 28 efter randomisering
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal dödsfall
Tidsram: Inom 28 dagar efter randomisering
|
Inom 28 dagar efter randomisering
|
|
|
Antal patienter med intensivvårdsinläggning
Tidsram: Inom 28 dagar efter randomisering
|
Inom 28 dagar efter randomisering
|
|
|
Antal patienter med intubation
Tidsram: Inom 28 dagar efter randomisering
|
Inom 28 dagar efter randomisering
|
|
|
Antal patienter med händelser av särskilt intresse
Tidsram: Inom 28 dagar efter randomisering
|
Händelser av särskilt intresse definieras som sekundära infektioner, akut njursvikt, lever- och hjärtsvikt
|
Inom 28 dagar efter randomisering
|
|
Antal patienter med SAE som av utredaren anses vara åtminstone troligt relaterade till IMP
Tidsram: Inom 28 dagar efter randomisering
|
Inom 28 dagar efter randomisering
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Peter M. Villiger, Prof. Dr. med., University Hospital Bern (Inselspital)
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
- Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. Epub 2020 Jan 30.
- Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. Erratum In: JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):1031.
- Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Epub 2020 Mar 11. Erratum In: Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038.
- Le RQ, Li L, Yuan W, Shord SS, Nie L, Habtemariam BA, Przepiorka D, Farrell AT, Pazdur R. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. Oncologist. 2018 Aug;23(8):943-947. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0028. Epub 2018 Apr 5.
- Morrondo CD, Zarza LP, Gil JG, Pinto Tasende JA, Diez PD, Lopez JM. Benefit of Tocilizumab Therapy for Adult-Onset Still Disease Complicated With Acute Respiratory Distress Syndrome. J Clin Rheumatol. 2016 Aug;22(5):291-3. doi: 10.1097/RHU.0000000000000374. No abstract available.
- Richter A, Listing J, Schneider M, Klopsch T, Kapelle A, Kaufmann J, Zink A, Strangfeld A. Impact of treatment with biologic DMARDs on the risk of sepsis or mortality after serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1667-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207838. Epub 2015 Nov 13.
- Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ, Opal SM. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016 Feb;44(2):275-81. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402.
- Neuenschwander B, Capkun-Niggli G, Branson M, Spiegelhalter DJ. Summarizing historical information on controls in clinical trials. Clin Trials. 2010 Feb;7(1):5-18. doi: 10.1177/1740774509356002.
- Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, Siri DA, Tomsic M, Alecock E, Woodworth T, Genovese MC. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):88-96. doi: 10.1136/ard.2008.105197.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Butikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4.
- Yang S, Cao P, Du P, Wu Z, Zhuang Z, Yang L, Yu X, Zhou Q, Feng X, Wang X, Li W, Liu E, Chen J, Chen Y, He D. Early estimation of the case fatality rate of COVID-19 in mainland China: a data-driven analysis. Ann Transl Med. 2020 Feb;8(4):128. doi: 10.21037/atm.2020.02.66.
- Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Muller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet. 2016 Jun 25;387(10038):2630-2640. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. Epub 2016 May 5. Erratum In: Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1356.
- Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 May;46(5):846-848. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. Epub 2020 Mar 3. No abstract available. Erratum In: Intensive Care Med. 2020 Apr 6;:
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2020-00691
- 2020DR2044 (Annan identifierare: Swissmedic)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .