Tocilizumab bij de behandeling van door het coronavirus veroorzaakte ziekte (COVID-19) (CORON-ACT)
CORON-ACT - een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd gecontroleerd fase II-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van tocilizumab bij de behandeling van door het coronavirus veroorzaakte ziekte (COVID-19)
Het sterftecijfer van de ziekte veroorzaakt door de door het coronavirus veroorzaakte ziekte (COVID-19) wordt geschat op 3,7% (WHO), wat meer dan 10 keer hoger is dan het sterftecijfer van griep. Patiënten met bepaalde risicofactoren lijken te sterven door een overweldigende reactie van het immuunsysteem op het virus, wat een cytokinestorm veroorzaakt met kenmerken van Cytokine-Release Syndrome (CRS) en Macrophage Activation Syndrome (MAS) en resulteert in Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). ). Verschillende pro-inflammatoire cytokines zijn verhoogd in het plasma van patiënten en kenmerken van MAS bij COVID-19 zijn onder meer verhoogde niveaus van ferritine, d-dimeer en lage bloedplaatjes.
Er zijn steeds meer gegevens dat op cytokine gerichte biologische therapieën de resultaten bij CRS of MAS en zelfs bij sepsis kunnen verbeteren. Tocilizumab (TCZ), een anti-IL-6R biologische therapie, is goedgekeurd voor de behandeling van CRS en wordt gebruikt bij patiënten met MAS. Op basis van deze gegevens wordt verondersteld dat TCZ de mortaliteit kan verminderen bij patiënten met ernstige COVID-19 die vatbaar zijn voor CRS en ARDS.
Het algemene doel van deze studie is om te evalueren of behandeling met TCZ de ernst en mortaliteit bij patiënten met COVID-19 vermindert.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond en grondgedachte
Het acuut ademhalingssyndroom door Corona Virus 2 (SARS-CoV-2), voor het eerst ontdekt in december 2019 in Wuhan/China, veroorzaakt een wereldwijde pandemie met mogelijk dodelijke gevolgen op individuele basis, en brengt op grote schaal de gezondheidszorg systemen en de economie tot het uiterste. Het sterftecijfer van deze door COronaVIrus veroorzaakte ziekte, COVID-19, wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) geschat op 3,7%, wat meer dan 10 keer hoger is dan het sterftecijfer van griep.
Een infectie met SARS-CoV-2 kan een overmatige immuunrespons van de gastheer veroorzaken, wat kan leiden tot een Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) en de dood. Rapporten uit China en Italië beschrijven een overweldigende ontsteking die wordt veroorzaakt door het virus en een cytokinestorm veroorzaakt met kenmerken van het cytokine-releasesyndroom (CRS) en/of het macrofaagactiveringssyndroom (MAS). Pro-inflammatoire cytokines zoals interleukine-6 (IL-6) zijn verhoogd in het plasma van patiënten en kenmerken van MAS bij COVID-19 zijn onder meer verhoogde niveaus van ferritine, d-dimeer en lage bloedplaatjes.
Er is steeds meer bewijs dat op cytokine gerichte biologische therapieën de resultaten bij CRS of MAS en zelfs bij sepsis kunnen verbeteren. Als erkenning voor de dramatische ontwikkeling van de COVID-19-pandemie, en op een pragmatische manier, moeten reeds goedgekeurde en veilige therapieën worden geëvalueerd voor gebruik bij ernstige COVID-19.
Tocilizumab (TCZ), een anti-IL-6R biologische therapie, is goedgekeurd voor de behandeling van CRS en wordt gebruikt bij patiënten met MAS (en bij andere reumatologische aandoeningen zoals reumatoïde artritis (RA) of reuzencelarteritis (GCA), met een goed veiligheidsprofiel ook bij ouderen).
Gezamenlijk suggereren de gegevens sterk dat neutralisatie van de door IL-6 geïnduceerde ontstekingsroute de mortaliteit kan verminderen bij patiënten met ernstige COVID-19 die vatbaar zijn voor CRS en ARDS.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Bern, Zwitserland, 3010
- University Hospital Bern (Inselspital)
-
Lausanne, Zwitserland, 1011
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
Viganello, Zwitserland, 6962
- Ospedale Regionale di Lugano (EOC)
-
Zurich, Zwitserland, 8091
- University Hospital Zurich
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
ik (eerste stap):
- Opname in het ziekenhuis
- Man of niet-zwangere vrouw, ≥60 jaar of ≥30 jaar plus een of meer bekende risicofactoren (arteriële hypertensie, diabetes mellitus, coronaire hartziekte, hartfalen, reeds bestaande chronische longziekte)
- Bevestigde SARS-CoV-infectie
- Radiografisch bewijs dat compatibel is met Covid-19-pneumonie (röntgenfoto/CT-scan, enz.)
- Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
II (tweede stap; indicatie voor interventie):
- CRP ≥50mg/L plus aan 3 van de volgende 5 criteria moet worden voldaan:
- Ademhalingsfrequentie ≥25
- SpO2 <93% (op omgevingslucht)
- PaO2 <65 mmHg
- Aanhoudende of toenemende dyspneu zoals gedefinieerd door een toename van één punt op de mMRC-dyspneuschaal (gedurende 1 uur)
- Aanhoudend of toenemend zuurstofverbruik (langer dan 1 uur)
Uitsluitingscriteria:
ik (eerste stap):
- Patiënten ouder dan 80 jaar
- Patiënt opgenomen in een andere interventionele studie
- Indicatie voor (dreigende) overplaatsing naar IC
- Behandeling met TCZ (of andere anti-IL-6R-behandeling) binnen 4 weken voorafgaand aan baseline
- Ongecontroleerde bacteriële superinfectie volgens onderzoeker
- Geschiedenis van ernstige allergische reactie op TCZ
- Geschiedenis van diverticulitis die behandeling met antibiotica vereist of geschiedenis van colonperforatie
- Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie (bijv. CVID) of voortschrijdende maligniteit
- Voorgeschiedenis van chronische leverziekte (>Child-Pugh A, of volgens onderzoeker)
II (tweede stap; contra-indicatie voor interventie):
- Alaninetransaminase/aspartaattransaminase (ALT/AST) >5 maal de bovengrens van normaal
- Hemoglobine <80 g/L
- Leukocyten <2,0 G/L
- Absoluut aantal neutrofielen <1,0 G/L
- Bloedplaatjes <50 G/L
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Actemra
Patiënten krijgen één dosis (= 8 mg/kg lichaamsgewicht, max.
enkele dosis 800 mg) Actemra® (werkzame stof: TCZ) intraveneus in 100 ml NaCl 0,9% na bevestiging van progressieve dyspneu.
Infusietijd: 60 min.
De procedure wordt één keer herhaald als er geen verbetering op de 8-punts WHO-schaal wordt waargenomen.
|
Patiënten krijgen één dosis (= 8 mg/kg lichaamsgewicht, max.
enkele dosis 800 mg) Actemra® (werkzame stof: TCZ) intraveneus in 100 ml NaCl 0,9% na bevestiging van progressieve dyspneu.
Infusietijd: 60 min.
De procedure wordt één keer herhaald als er geen klinische verbetering op de 8-punts WHO-schaal wordt waargenomen.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
De placebogecontroleerde interventie is één dosis (100 ml) NaCl 0,9% intraveneus toegediend na bevestiging van progressieve dyspneu.
Infusietijd: 60 min.
De procedure wordt één keer herhaald als er geen verbetering op de 8-punts WHO-schaal wordt waargenomen.
|
De placebogecontroleerde interventie is één dosis (100 ml) NaCl 0,9% intraveneus toegediend na bevestiging van progressieve dyspneu.
Infusietijd: 60 min.
De procedure wordt één keer herhaald als er geen klinische verbetering op de 8-punts WHO-schaal wordt waargenomen.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Aantal patiënten met IC-opname
Tijdsspanne: 7 dagen na randomisatie
|
7 dagen na randomisatie
|
|
Aantal patiënten met intubatie
Tijdsspanne: 14 dagen na randomisatie
|
14 dagen na randomisatie
|
|
Aantal patiënten met overlijden
Tijdsspanne: 28 dagen na randomisatie
|
28 dagen na randomisatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ernst van de ziekte
Tijdsspanne: Op dag 2, 7, 14, 28 na randomisatie
|
Beoordeeld door de 8-punts WHO-schaal
|
Op dag 2, 7, 14, 28 na randomisatie
|
|
Aantal patiënten met klinische verbetering
Tijdsspanne: Op dag 2, 7, 14, 28 na randomisatie
|
Klinische verbetering wordt gedefinieerd als een verbetering van ≥ 2 punten op de 8-punts WHO-schaal
|
Op dag 2, 7, 14, 28 na randomisatie
|
|
Tijd tot klinische verbetering (dagen)
Tijdsspanne: Tot dag 28 na randomisatie
|
Klinische verbetering wordt gedefinieerd als een verbetering van ≥ 2 punten op de 8-punts WHO-schaal
|
Tot dag 28 na randomisatie
|
|
Duur van ziekenhuisopname (dagen)
Tijdsspanne: Tot dag 28 na randomisatie
|
Tot dag 28 na randomisatie
|
|
|
Tijd tot IC-opname (dagen)
Tijdsspanne: Tot dag 28 na randomisatie
|
Tot dag 28 na randomisatie
|
|
|
Duur van verblijf op de IC
Tijdsspanne: Tot dag 28 na randomisatie
|
Tot dag 28 na randomisatie
|
|
|
Tijd voor intubatie
Tijdsspanne: Tot dag 28 na randomisatie
|
Tot dag 28 na randomisatie
|
|
|
Duur mechanische ventilatie (dagen)
Tijdsspanne: Tot dag 28 na randomisatie
|
Tot dag 28 na randomisatie
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal doden
Tijdsspanne: Binnen 28 dagen na randomisatie
|
Binnen 28 dagen na randomisatie
|
|
|
Aantal patiënten met IC-opname
Tijdsspanne: Binnen 28 dagen na randomisatie
|
Binnen 28 dagen na randomisatie
|
|
|
Aantal patiënten met intubatie
Tijdsspanne: Binnen 28 dagen na randomisatie
|
Binnen 28 dagen na randomisatie
|
|
|
Aantal patiënten met voorvallen van speciaal belang
Tijdsspanne: Binnen 28 dagen na randomisatie
|
Gebeurtenissen van speciaal belang worden gedefinieerd als secundaire infecties, acuut nierfalen, lever- en hartfalen
|
Binnen 28 dagen na randomisatie
|
|
Aantal patiënten met SAE's dat door de onderzoeker wordt beschouwd als op zijn minst waarschijnlijk gerelateerd aan het IMP
Tijdsspanne: Binnen 28 dagen na randomisatie
|
Binnen 28 dagen na randomisatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Peter M. Villiger, Prof. Dr. med., University Hospital Bern (Inselspital)
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
- Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu T, Zhang X, Zhang L. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7. Epub 2020 Jan 30.
- Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. Erratum In: JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):1031.
- Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3. Epub 2020 Mar 11. Erratum In: Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1038.
- Le RQ, Li L, Yuan W, Shord SS, Nie L, Habtemariam BA, Przepiorka D, Farrell AT, Pazdur R. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. Oncologist. 2018 Aug;23(8):943-947. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0028. Epub 2018 Apr 5.
- Morrondo CD, Zarza LP, Gil JG, Pinto Tasende JA, Diez PD, Lopez JM. Benefit of Tocilizumab Therapy for Adult-Onset Still Disease Complicated With Acute Respiratory Distress Syndrome. J Clin Rheumatol. 2016 Aug;22(5):291-3. doi: 10.1097/RHU.0000000000000374. No abstract available.
- Richter A, Listing J, Schneider M, Klopsch T, Kapelle A, Kaufmann J, Zink A, Strangfeld A. Impact of treatment with biologic DMARDs on the risk of sepsis or mortality after serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1667-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207838. Epub 2015 Nov 13.
- Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ, Opal SM. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016 Feb;44(2):275-81. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402.
- Neuenschwander B, Capkun-Niggli G, Branson M, Spiegelhalter DJ. Summarizing historical information on controls in clinical trials. Clin Trials. 2010 Feb;7(1):5-18. doi: 10.1177/1740774509356002.
- Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, Siri DA, Tomsic M, Alecock E, Woodworth T, Genovese MC. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):88-96. doi: 10.1136/ard.2008.105197.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849.
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Butikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4.
- Yang S, Cao P, Du P, Wu Z, Zhuang Z, Yang L, Yu X, Zhou Q, Feng X, Wang X, Li W, Liu E, Chen J, Chen Y, He D. Early estimation of the case fatality rate of COVID-19 in mainland China: a data-driven analysis. Ann Transl Med. 2020 Feb;8(4):128. doi: 10.21037/atm.2020.02.66.
- Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Muller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet. 2016 Jun 25;387(10038):2630-2640. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. Epub 2016 May 5. Erratum In: Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1356.
- Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 May;46(5):846-848. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x. Epub 2020 Mar 3. No abstract available. Erratum In: Intensive Care Med. 2020 Apr 6;:
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2020-00691
- 2020DR2044 (Andere identificatie: Swissmedic)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .