Effekter av graviditetsassocierade hormoner på THC-metabolism hos kvinnor (PrECEPT)

Tetrahydrocannabinol (THC) är godkänd som en medicinsk behandling under handelsnamnet dronabinol men är också ett missbruk när det konsumeras som en del av cannabisprodukter. Med legaliseringen av rekreationsanvändning av cannabis och ökad användning bland gravida kvinnor, finns det ny angelägenhet att förstå dos-exponeringssambandet för THC, mekanismerna genom vilka THC elimineras från kroppen och påverkan av graviditetens hormonella miljö på dessa mekanismer. Eftersom cirka 4 % av alla gravida kvinnor i USA använder cannabis, finns det ett kritiskt behov av studier som utvärderar hur cannabismetabolismen kan förändras under graviditeten, vilket leder till förändrad exponering, farmakologi och toxikologi. Nyligen genomförda studier tyder på att cannabisexponering under graviditet kan påverka fostret under utveckling negativt, och administrering av cannabis [eller dronabinol (THC)] till gravida kvinnor är därför inte etisk. Analys av THC-exponeringar och effekter under graviditeten hindras avsevärt av bristen på korrekta, kvantitativa biomarkörer för THC-exponering och den opålitliga självrapporteringen av cannabisanvändning. För att komma till rätta med dessa luckor är den aktuella studien utformad för att 1) ​​karakterisera dos-exponeringsförhållandet mellan THC och dess huvudmetaboliter 11-OH-THC och 11-nor-karboxi-THC hos kvinnor i reproduktiv ålder efter oralt intag av dronabinol och 2) för att avgöra hur THC-metabolismen förändras av de graviditetsassocierade hormonerna estradiol och kortisol. Befintliga data visar att THC och dess huvudmetaboliter elimineras av metaboliserande enzymer vars aktivitet ökar under graviditeten och ytterligare har visat sig induceras specifikt av östradiol och kortisol, hormoner som ökar markant under graviditeten. Baserat på dessa data antar vi att ökade koncentrationer av östradiol och kortisol under graviditeten kommer att öka clearance av THC och dess metaboliter, vilket leder till en förändrad metabolism hos gravida kvinnor jämfört med icke-gravida individer. Vår kliniska studie syftar till att fastställa omfattningen av förändringar i THC-farmakokinetiken hos friska kvinnliga frivilliga efter exponering för ökat östradiol och kortisol. Vi förutspår att ökade koncentrationer av östradiol och kortisol kommer att resultera i induktion av THC-metaboliserande enzymer i levern och tarmen, vilket resulterar i ökad clearance av THC och dess metaboliter. Den kliniska studien kommer att ge grunden för modellering och simulering av THC-disposition under mänsklig graviditet. Dessa studier kommer också att tillhandahålla nyskapande data för att möjliggöra modellering av THC-metabolomen i human plasma och urin som en funktion av THC-dos och tid efter konsumtion, vilket gör en betydande inverkan på utvecklingen av tillförlitliga biomarkörer för THC-exponeringar hos människor.