Effetti degli ormoni associati alla gravidanza sul metabolismo del THC nelle donne (PrECEPT)

Il tetraidrocannabinolo (THC) è approvato come trattamento medicinale con il nome commerciale di dronabinol, ma è anche una droga di abuso se consumato come parte di prodotti a base di cannabis. Con la legalizzazione dell'uso ricreativo di cannabis e l'aumento dell'uso tra le donne incinte, c'è una nuova urgenza di comprendere la relazione dose-esposizione per il THC, i meccanismi attraverso i quali il THC viene eliminato dal corpo e l'impatto dell'ambiente ormonale della gravidanza su questi meccanismi. Poiché circa il 4% di tutte le donne incinte negli Stati Uniti usa cannabis, c'è un bisogno fondamentale di studi che valutino come il metabolismo della cannabis può cambiare durante la gravidanza portando a esposizioni alterate, farmacologia e tossicologia. Studi recenti suggeriscono che l'esposizione alla cannabis durante la gravidanza può influire negativamente sullo sviluppo del feto, e la somministrazione di cannabis [o dronabinol (THC)] alle donne incinte non è quindi etica. L'analisi delle esposizioni e degli effetti del THC durante la gravidanza è significativamente ostacolata dalla mancanza di biomarcatori quantitativi accurati dell'esposizione al THC e dall'inaffidabile autovalutazione del consumo di cannabis. Per affrontare queste lacune, l'attuale studio è progettato per 1) caratterizzare la relazione dose-esposizione del THC e dei suoi principali metaboliti 11-OH-THC e 11-nor-carbossi-THC nelle donne in età riproduttiva dopo il consumo di dronabinol per via orale e 2) per determinare in che modo il metabolismo del THC viene alterato dagli ormoni associati alla gravidanza estradiolo e cortisolo. I dati esistenti mostrano che il THC e i suoi principali metaboliti vengono eliminati dagli enzimi metabolizzanti la cui attività aumenta durante la gravidanza e inoltre è stato dimostrato che sono indotti specificamente dall'estradiolo e dal cortisolo, ormoni che sono notevolmente aumentati durante la gravidanza. Sulla base di questi dati, ipotizziamo che l'aumento delle concentrazioni di estradiolo e cortisolo durante la gravidanza aumenterà la clearance del THC e dei suoi metaboliti, portando ad un metabolismo alterato nelle donne in gravidanza rispetto a individui non gravidi. Il nostro studio clinico cerca di determinare l'entità dei cambiamenti nella farmacocinetica del THC in volontarie sane a seguito di esposizioni ad un aumento di estradiolo e cortisolo. Prevediamo che l'aumento delle concentrazioni di estradiolo e cortisolo comporterà l'induzione degli enzimi metabolizzanti il ​​THC nel fegato e nell'intestino, con conseguente aumento della clearance del THC e dei suoi metaboliti. Lo studio clinico fornirà le basi per la modellazione e la simulazione della disposizione del THC durante la gravidanza umana. Questi studi forniranno anche dati seminali per consentire la modellazione del metaboloma del THC nel plasma umano e nelle urine in funzione della dose di THC e del tempo dopo il consumo, con un impatto significativo sullo sviluppo di biomarcatori affidabili dell'esposizione al THC negli esseri umani.