Virkninger af graviditetsassocierede hormoner på THC-metabolisme hos kvinder (PrECEPT)

Tetrahydrocannabinol (THC) er godkendt som medicinsk behandling under handelsnavnet dronabinol, men er også et misbrugsstof, når det indtages som en del af cannabisprodukter. Med legaliseringen af ​​rekreativt cannabisbrug og øget brug blandt gravide kvinder, er det nødvendigt at forstå dosis-eksponeringsforholdet for THC, de mekanismer, hvorved THC elimineres fra kroppen, og virkningen af ​​graviditetens hormonelle miljø på disse mekanismer. Da cirka 4 % af alle gravide kvinder i USA bruger cannabis, er der et kritisk behov for undersøgelser, der evaluerer, hvordan cannabismetabolisme kan ændre sig under graviditeten, hvilket fører til ændret eksponering, farmakologi og toksikologi. Nylige undersøgelser tyder på, at eksponering for cannabis under graviditet kan påvirke fosteret i udvikling negativt, og administration af cannabis [eller dronabinol (THC)] til gravide kvinder er derfor ikke etisk. Analyse af THC-eksponeringer og -effekter under graviditet er væsentligt hæmmet af manglen på nøjagtige, kvantitative biomarkører for THC-eksponering og den upålidelige selvrapportering af cannabisbrug. For at afhjælpe disse huller er den aktuelle undersøgelse designet til at 1) karakterisere dosis-eksponeringsforholdet mellem THC og dets hovedmetabolitter 11-OH-THC og 11-nor-carboxy-THC hos kvinder i reproduktiv alder efter indtagelse af dronabinol oralt og 2) at bestemme, hvordan THC-metabolismen ændres af de graviditetsassocierede hormoner østradiol og kortisol. Eksisterende data viser, at THC og dets hovedmetabolitter udskilles af metaboliserende enzymer, hvis aktivitet øges under graviditet og yderligere har vist sig at blive induceret specifikt af østradiol og kortisol, hormoner, der øges markant under graviditeten. Baseret på disse data antager vi, at øgede koncentrationer af østradiol og kortisol under graviditet vil øge clearance af THC og dets metabolitter, hvilket fører til en ændret metabolisme hos gravide kvinder sammenlignet med ikke-gravide personer. Vores kliniske undersøgelse søger at bestemme størrelsen af ​​ændringer i THC-farmakokinetik hos raske kvindelige frivillige efter eksponering for øget østradiol og kortisol. Vi forudsiger, at øgede østradiol- og kortisolkoncentrationer vil resultere i induktion af THC-metaboliserende enzymer i leveren og tarmen, hvilket resulterer i øget clearance af THC og dets metabolitter. Det kliniske studie vil danne grundlag for modellering og simulering af THC-disponering under menneskelig graviditet. Disse undersøgelser vil også give banebrydende data for at muliggøre modellering af THC-metabolomet i humant plasma og urin som en funktion af THC-dosis og tid efter indtagelse, hvilket vil have en betydelig indflydelse på udviklingen af ​​pålidelige biomarkører for THC-eksponeringer hos mennesker.