Wpływ hormonów związanych z ciążą na metabolizm THC u kobiet (PrECEPT)

Tetrahydrokannabinol (THC) jest zatwierdzony jako środek leczniczy pod nazwą handlową dronabinol, ale jest również środkiem odurzającym, gdy jest spożywany jako część produktów z konopi indyjskich. Wraz z legalizacją rekreacyjnego używania konopi indyjskich i zwiększonym używaniem wśród kobiet w ciąży pojawiła się pilna potrzeba zrozumienia zależności dawka-narażenie na THC, mechanizmów, dzięki którym THC jest eliminowane z organizmu oraz wpływu hormonalnego środowiska ciąży na te mechanizmy. Ponieważ około 4% wszystkich kobiet w ciąży w Stanach Zjednoczonych używa konopi indyjskich, istnieje pilna potrzeba badań oceniających, w jaki sposób metabolizm konopi indyjskich może zmieniać się w czasie ciąży, prowadząc do zmiany ekspozycji, farmakologii i toksykologii. Ostatnie badania sugerują, że ekspozycja na konopie indyjskie w czasie ciąży może niekorzystnie wpływać na rozwijający się płód, a zatem podawanie marihuany [lub dronabinolu (THC)] kobietom w ciąży nie jest etyczne. Analiza narażenia na THC i skutków w czasie ciąży jest znacznie utrudniona przez brak dokładnych, ilościowych biomarkerów narażenia na THC oraz niewiarygodne samoopisy używania konopi indyjskich. Aby wypełnić te luki, obecne badanie ma na celu 1) scharakteryzowanie zależności dawka-ekspozycja THC i jego głównych metabolitów 11-OH-THC i 11-nor-karboksy-THC u kobiet w wieku rozrodczym po doustnym spożyciu dronabinolu oraz 2) w celu określenia, w jaki sposób metabolizm THC jest zmieniany przez hormony związane z ciążą, estradiol i kortyzol. Istniejące dane pokazują, że THC i jego główne metabolity są usuwane przez enzymy metabolizujące, których aktywność wzrasta w czasie ciąży, a ponadto wykazano, że są indukowane specyficznie przez estradiol i kortyzol, hormony, których poziom znacznie wzrasta w czasie ciąży. Na podstawie tych danych stawiamy hipotezę, że zwiększenie stężenia estradiolu i kortyzolu podczas ciąży zwiększy klirens THC i jego metabolitów, prowadząc do zmiany metabolizmu u kobiet w ciąży w porównaniu z osobami nie będącymi w ciąży. Nasze badanie kliniczne ma na celu określenie wielkości zmian w farmakokinetyce THC u zdrowych ochotniczek po ekspozycji na zwiększony estradiol i kortyzol. Przewidujemy, że zwiększone stężenie estradiolu i kortyzolu spowoduje indukcję enzymów metabolizujących THC w wątrobie i jelicie, co spowoduje zwiększenie klirensu THC i jego metabolitów. Badanie kliniczne zapewni podstawy do modelowania i symulacji rozmieszczenia THC podczas ciąży u ludzi. Badania te dostarczą również przełomowych danych umożliwiających modelowanie metabolomu THC w ludzkim osoczu i moczu w zależności od dawki THC i czasu po spożyciu, co będzie miało znaczący wpływ na opracowanie wiarygodnych biomarkerów narażenia na THC u ludzi.