Effecten van zwangerschapsgerelateerde hormonen op het THC-metabolisme bij vrouwen (PrECEPT)

Tetrahydrocannabinol (THC) is goedgekeurd als medicinale behandeling onder de handelsnaam dronabinol, maar is ook een misbruikt middel wanneer het wordt geconsumeerd als onderdeel van cannabisproducten. Met de legalisering van recreatief cannabisgebruik en het toenemende gebruik onder zwangere vrouwen, is er een nieuwe urgentie om de dosis-blootstellingsrelatie voor THC te begrijpen, de mechanismen waarmee THC uit het lichaam wordt geëlimineerd en de invloed van het hormonale milieu van zwangerschap op deze mechanismen. Aangezien ongeveer 4% van alle zwangere vrouwen in de Verenigde Staten cannabis gebruiken, is er een dringende behoefte aan studies die evalueren hoe het cannabismetabolisme tijdens de zwangerschap kan veranderen, wat leidt tot veranderde blootstelling, farmacologie en toxicologie. Recente studies suggereren dat blootstelling aan cannabis tijdens de zwangerschap een nadelige invloed kan hebben op de zich ontwikkelende foetus, en toediening van cannabis [of dronabinol (THC)] aan zwangere vrouwen is daarom niet ethisch verantwoord. Analyse van THC-blootstellingen en -effecten tijdens de zwangerschap wordt aanzienlijk belemmerd door het ontbreken van nauwkeurige, kwantitatieve biomarkers van THC-blootstelling en de onbetrouwbare zelfrapportage van cannabisgebruik. Om deze lacunes aan te pakken, is het huidige onderzoek opgezet om 1) de dosis-blootstellingsrelatie van THC en zijn belangrijkste metabolieten 11-OH-THC en 11-nor-carboxy-THC te karakteriseren bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd na orale consumptie van dronabinol en 2) om te bepalen hoe het THC-metabolisme wordt veranderd door de zwangerschapsgerelateerde hormonen estradiol en cortisol. Bestaande gegevens tonen aan dat THC en zijn belangrijkste metabolieten worden geklaard door metaboliserende enzymen waarvan de activiteit tijdens de zwangerschap toeneemt en waarvan is aangetoond dat ze specifiek worden geïnduceerd door oestradiol en cortisol, hormonen die tijdens de zwangerschap aanzienlijk toenemen. Op basis van deze gegevens veronderstellen we dat toenemende oestradiol- en cortisolconcentraties tijdens de zwangerschap de klaring van THC en zijn metabolieten zal verhogen, wat leidt tot een veranderd metabolisme bij zwangere vrouwen in vergelijking met niet-zwangere personen. Onze klinische studie probeert de omvang van de veranderingen in de farmacokinetiek van THC te bepalen bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers na blootstelling aan verhoogde oestradiol en cortisol. We voorspellen dat verhoogde oestradiol- en cortisolconcentraties zullen leiden tot inductie van THC-metaboliserende enzymen in de lever en darmen, wat resulteert in een verhoogde klaring van THC en zijn metabolieten. De klinische studie zal de basis vormen voor het modelleren en simuleren van de THC-dispositie tijdens de zwangerschap bij de mens. Deze onderzoeken zullen ook baanbrekende gegevens opleveren waarmee het THC-metaboloom in menselijk plasma en urine kan worden gemodelleerd als functie van de THC-dosis en de tijd na consumptie, wat een aanzienlijke invloed zal hebben op de ontwikkeling van betrouwbare biomarkers van THC-blootstellingen bij mensen.