En studie för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och tolerabiliteten av IMU-838 som tillägg till utredarens val av standardbehandling för patienter med Coronavirus Disease 19 (COVID-19)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla (kan utökas till att även omfatta barn 12 år eller äldre efter den första interimsanalysen)

2. Inlagd på sjukhus eller annan medicinsk slutenvårdsinrättning för behandling av covid-19. Inläggningen måste ske av medicinska skäl (behandling av covid-19-sjukdom) och kan inte vara av sociala skäl eller på grund av bostadsotrygghet.

   Endast för amerikanska platser: Om utredaren vanligtvis lägger in patienten på sjukhus men av sjukvårdsresurser bestämmer sig för att behandla patienten i en specialdesignad poliklinisk miljö, får sådana patienter också delta i prövningen (observera att i detta fall patienten skulle räknas som klinisk status kategori 3). Utredaren måste sedan försäkra sig om att patienten har en bedömning minst två gånger dagligen av kvalificerad prövningspersonal och att alla laboratoriebedömningar kan utföras på ett adekvat sätt enligt protokoll. Sponsorn förbehåller sig rätten att avbryta detta alternativ via administrativt brev om sådana försäkringar inte kan uppfyllas av någon sida.

3. SARS-CoV-2-infektion bekräftad med omvänd transkriptaspolymeraskedjereaktion (RT-PCR)-test i ett nasofarynx-, orofaryngealt eller respiratoriskt prov ≤4 dagar före randomisering

4. Måttlig covid-19-sjukdom definierad som att uppfylla klinisk status kategori 3 eller 4 på WHO:s 9-gradiga ordinalskala [21]:

   • Kategori 3: Inlagd på sjukhus (se notering ovan endast för USA), viruspositiv, ingen syrgasbehandling med följande tillstånd:
   • Sjukhusinläggningen måste vara av medicinska skäl (behandling av covid-19-sjukdom) och kan inte vara av sociala skäl eller på grund av bostadsotrygghet
   • Kategori 4: Inlagd på sjukhus, viruspositiv, syrgas med mask eller nässtift (exklusive högflödesbehandling med syrgas) med följande tillstånd:
   • Perifer kapillär oxihemoglobinmättnad (SpO2) >92 % vid maximalt 6 liter syreflöde per minut
   • Stabil andningsfrekvens ≤30 andetag/min vid maximalt 6 liter syreflöde per minut
5. Förekomst av minst ett symptom som är karakteristiskt för COVID-19-sjukdomen, dvs feber, hosta eller andnöd
6. Vilja och förmåga att följa protokollet
7. Skriftligt informerat samtycke som ges före varje rättegångsrelaterat förfarande

8. För fertila kvinnor: Tillämpning av en mycket effektiv preventivmetod (felfrekvens mindre än 1 % per år vid konsekvent och korrekt användning) tillsammans med en barriärmetod mellan försökssamtycke och 30 dagar efter det senaste intaget av IMP.

   Mycket effektiva former av preventivmedel är de med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år och inkluderar:

   • orala, intravaginala eller transdermala kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) hormonella preventivmedel associerade med hämning av ägglossning
   • orala, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning
   • intrauterin enhet eller intrauterint hormonfrisättande system
   • bilateral tubal ocklusion
   • vasektomerad partner (dvs. patientens manliga partner genomgick effektiv kirurgisk sterilisering innan den kvinnliga patienten gick in i den kliniska prövningen och är den kvinnliga patientens enda sexuella partner under den kliniska prövningen)
   • sexuell abstinens (acceptabel endast om det är patientens vanliga form av preventivmedel/livsstilsval; periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder] och abstinens är inga acceptabla preventivmedel)

   Barriärmetoder för preventivmedel inkluderar:

   • Kondom
   • Ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med spermiedödande gel/film/kräm/suppositorium

9. Manliga patienter måste gå med på att inte få ett barn eller att donera spermier från och med screening, under hela den kliniska prövningen och under 30 dagar efter det sista intaget av IMP. Manliga patienter måste också

   • avstå från sexuellt umgänge med en kvinnlig partner (acceptabelt endast om det är patientens vanliga form av preventivmedel/livsstilsval), eller
   • använda adekvat preventivmedel under behandling med IMP och till minst 30 dagar efter det senaste intaget av IMP, och
   • om de har en kvinnlig partner i fertil ålder, bör partnern använda en mycket effektiv preventivmetod som beskrivs i inklusionskriterium 8
   • om de har en gravid partner måste de använda kondom när de tar IMP för att undvika exponering av fostret för IMP

Exklusions kriterier:

Underliggande sjukdomsrelaterade uteslutningskriterier

1. Deltagande i prövningen ligger inte i patientens bästa enligt utredarens beslut, inklusive förekomsten av något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, inte skulle medge att protokollet kan följas på ett säkert sätt. Obs: Utredaren bör särskilt överväga att utesluta patienter med ökad risk för allvarliga eller dödliga biverkningar i händelse av försämring av lungperfusionen. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, redan existerande pulmonell hypertoni, allvarlig kronisk respiratorisk sjukdom, kraftigt ökad risk för tromboemboliska komplikationer och måttlig till svår vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) dysfunktion. Dessutom bör andra kända riskfaktorer med högsta risk för dödlighet hos covid-19-patienter beaktas.
2. Förekomst av andningssvikt, chock och/eller kombinerad funktionssvikt i andra organ som kräver övervakning på intensivvårdsavdelningen inom en nära överskådlig framtid
3. Kritiska patienter vars förväntade överlevnadstid <48-72 timmar

4. Förekomst av följande laboratorievärden vid screening:

   • Antal vita blodkroppar (WBC) <1,0 x 109/L
   • Trombocytantal <100 000/mm³ (<100 x 109/L)
   • Totalt bilirubin>2 x ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) eller gammaglutamyltransferas (GGT) >5 x ULN
5. Deltagande i någon annan interventionell klinisk prövning
6. Sjukhusinläggning främst av andra skäl än covid-19 (inklusive främst för samtidiga tillstånd under pågående SARS-CoV-2-infektion)
7. Förväntad transport till ett annat sjukhus eller annan institution, särskilt när sådan transport förväntas för pågående ECMO- eller RRT-behandling
8. Klinisk misstanke om en bakteriell superinfektion vid screening IMP-relaterade uteslutningskriterier
9. Patienter som inte kan ta droger oralt
10. Allergisk eller överkänslig mot IMP eller någon av ingredienserna

11. Användning av följande samtidiga läkemedel är förbjuden från screening till slutet av behandlingen med IMP i denna studie (upp till dag 14) om inte annat anges i detta protokoll:

    • Samtidig användning av mykofenolatmofetil eller metotrexat som överstiger 17,5 mg per vecka
    • Alla läkemedel som är kända för att signifikant öka urinelimineringen av urinsyra, särskilt lesinurad (Zurampic™) samt urikosuriska läkemedel som probenecid
    • Aktuella behandlingar för alla maligniteter, särskilt irinotekan, paklitaxel, tretinoin, bosutinib, sorafenib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib och nilotinib
    • Vilket läkemedel som helst som signifikant begränsar vattendiures, i synnerhet vasopressin och vasopressinanaloger
    • Användning av rosuvastatin i dagliga doser högre än 10 mg
    • Arbidol och Colchicin
    • All användning av andra DHODH-hämmare, inklusive teriflunomid (Aubagio™) eller leflunomid (Arava™)
    • Klorokin och hydroxiklorokin under hela prövningen om de inte tas för indikerad användning innan prövningen påbörjas
12. Användning av någon prövningsprodukt inom 8 veckor eller 5 gånger respektive halveringstid före datumet för informerat samtycke, beroende på vilket som är längst, och under hela försökets varaktighet. Allmänna uteslutningskriterier
13. Patienter som har en order om att "inte intubera" eller "återuppliva inte" (såvida inte patienten skriftligen avstår från denna order och kommer att tillåta intubation under försöksperioden)
14. Patienter med leversjukdom i slutstadiet (Child Pugh C-poäng)
15. Historik eller förekomst av allvarlig eller akut hjärtsjukdom såsom okontrollerad hjärtrytmrubbning eller arytmi, okontrollerad angina pectoris, kardiomyopati eller okontrollerad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass 3 eller 4) Obs: NYHA klass 3: Hjärtsjukdom som resulterar i i markant begränsning av fysisk aktivitet. Patienterna är bekväma i vila. Mindre aktivitet än vanlig orsakar trötthet, hjärtklappning, dyspné eller kärlkramp. NYHA klass 4: Hjärtsjukdom som resulterar i oförmåga att utföra någon fysisk aktivitet utan obehag. Symtom på hjärtsvikt eller kärlkrampssyndrom kan förekomma även i vila. Om någon fysisk aktivitet utförs ökar obehaget.
16. Rättslig oförmåga, begränsad rättskapacitet eller något annat tillstånd som gör att patienten inte kan ge sitt samtycke till rättegången
17. Gravid eller ammar
18. En anställd hos en utredare eller sponsor eller en närmaste anhörig till en utredare eller sponsor
19. Patienter institutionaliserade på grund av rättsordning