Un estudio para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de IMU-838 como adición a la elección del investigador de la terapia estándar de atención, en pacientes con enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años (puede ampliarse para incluir también a niños de 12 años o más después del primer análisis intermedio)

2. Admitido en el hospital u otro centro de tratamiento médico para pacientes internados para el tratamiento de COVID-19 La hospitalización debe ser por razones médicas (tratamiento de la enfermedad de COVID-19) y no puede ser por razones sociales o debido a la inseguridad de la vivienda.

   Solo para sitios de EE. UU.: si el investigador normalmente hospitaliza al paciente pero por razones de recursos de atención médica decide tratar al paciente en un entorno ambulatorio especialmente diseñado, dichos pacientes también pueden participar en el ensayo (tenga en cuenta que en este caso el el paciente se contaría como categoría de estado clínico 3). Luego, el investigador debe asegurarse de que el paciente sea evaluado al menos dos veces al día por personal calificado del ensayo y que todas las evaluaciones de laboratorio se puedan realizar adecuadamente según el protocolo. El Patrocinador se reserva el derecho de descontinuar esta opción a través de una carta administrativa si ningún sitio puede cumplir con dichas garantías.

3. Infección por SARS-CoV-2 confirmada mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en una muestra nasofaríngea, orofaríngea o respiratoria ≤4 días antes de la aleatorización

4. Enfermedad moderada por COVID-19 definida como el cumplimiento de la categoría de estado clínico 3 o 4 en la escala ordinal de 9 puntos de la OMS [21]:

   • Categoría 3: hospitalizado (consulte la nota anterior solo para EE. UU.), virus positivo, sin oxigenoterapia con las siguientes condiciones:
   • La hospitalización debe ser por razones médicas (tratamiento de la enfermedad COVID-19) y no puede ser por razones sociales o debido a la inseguridad de la vivienda.
   • Categoría 4: Hospitalizado, con virus positivo, oxígeno por mascarilla o cánulas nasales (excluyendo la oxigenoterapia de alto flujo) con las siguientes condiciones:
   • Saturación de oxihemoglobina capilar periférica (SpO2) >92 % con un flujo de oxígeno máximo de 6 litros por minuto
   • Frecuencia respiratoria estable ≤30 respiraciones/min con un flujo de oxígeno máximo de 6 litros por minuto
5. Presencia de al menos 1 síntoma característico de la enfermedad COVID-19, es decir, fiebre, tos o dificultad respiratoria
6. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.
7. Consentimiento informado por escrito otorgado antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo

8. Para mujeres en edad fértil: Aplicación de un método de control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla menor al 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta) junto con un método de barrera entre el consentimiento del ensayo y 30 días después de la última toma del IMP.

   Las formas altamente efectivas de control de la natalidad son aquellas con una tasa de falla inferior al 1% por año e incluyen:

   • anticonceptivos hormonales orales, intravaginales o transdérmicos combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) asociados con la inhibición de la ovulación
   • anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación
   • dispositivo intrauterino o sistema intrauterino liberador de hormonas
   • oclusión tubárica bilateral
   • pareja vasectomizada (es decir, la pareja masculina del paciente se sometió a una esterilización quirúrgica efectiva antes de que la paciente ingresara al ensayo clínico y es la única pareja sexual de la paciente durante el ensayo clínico)
   • abstinencia sexual (aceptable solo si es la forma habitual de control de la natalidad/elección de estilo de vida del paciente; la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

   Los métodos anticonceptivos de barrera incluyen:

   • Condón
   • Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con gel/película/crema/supositorio espermicida

9. Los pacientes varones deben aceptar no engendrar un hijo ni donar esperma a partir de la Selección, durante todo el ensayo clínico y durante los 30 días posteriores a la última toma del IMP. Los pacientes masculinos también deben

   • abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina (aceptable solo si es la forma habitual de control de la natalidad/estilo de vida de la paciente), o
   • utilizar métodos anticonceptivos de barrera adecuados durante el tratamiento con IMP y hasta al menos 30 días después de la última toma de IMP, y
   • si tienen una pareja femenina en edad fértil, la pareja debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en el criterio de inclusión 8
   • si tienen una pareja embarazada, deben usar condones mientras toman el IMP para evitar la exposición del feto al IMP

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión relacionados con la enfermedad subyacente

1. La participación en el ensayo no es lo mejor para el paciente de acuerdo con la decisión del investigador, incluida la presencia de cualquier condición que, en la evaluación del investigador, no permitiría seguir el protocolo de manera segura. Nota: El investigador debe considerar particularmente la exclusión de pacientes con mayor riesgo de eventos adversos graves o mortales en caso de empeoramiento de la perfusión pulmonar. Esto incluye, entre otros, hipertensión pulmonar preexistente, enfermedad respiratoria crónica grave, aumento grave del riesgo de complicaciones tromboembólicas y disfunción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de moderada a grave. Además, se deben considerar otros factores de riesgo conocidos de mayor riesgo de mortalidad en pacientes con COVID-19.
2. Presencia de insuficiencia respiratoria, shock y/o insuficiencia combinada de otros órganos que requiera vigilancia en la UCI en un futuro cercano previsible
3. Pacientes críticos cuyo tiempo de supervivencia esperado < 48-72 horas

4. Presencia de los siguientes valores de laboratorio en la selección:

   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) <1,0 x 109/L
   • Recuento de plaquetas <100.000/mm³ (<100 x 109/L)
   • Bilirrubina total>2 x LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) o gamma glutamil transferasa (GGT) >5 x LSN
5. Participación en cualquier otro ensayo clínico intervencionista
6. Hospitalización principalmente por otras razones además de COVID-19 (incluso principalmente por afecciones concomitantes durante la infección por SARS-CoV-2 en curso)
7. Transporte anticipado a un hospital o institución diferente, en particular cuando dicho transporte se prevé para un tratamiento ECMO o RRT pendiente
8. Sospecha clínica de una sobreinfección bacteriana en Criterios de exclusión relacionados con el Cribado IMP
9. Pacientes que no pueden tomar medicamentos por vía oral.
10. Alérgico o hipersensible al IMP o a cualquiera de los ingredientes.

11. El uso de los siguientes medicamentos concomitantes está prohibido desde la selección hasta el final del tratamiento con IMP en este ensayo (hasta el día 14) si no se indica lo contrario en este protocolo:

    • Uso concurrente de cualquier micofenolato mofetilo o metotrexato que supere los 17,5 mg semanales
    • Cualquier medicamento que se sepa que aumenta significativamente la eliminación urinaria de ácido úrico, en particular lesinurad (Zurampic™), así como fármacos uricosúricos como el probenecid
    • Tratamientos actuales para cualquier malignidad, en particular irinotecán, paclitaxel, tretinoína, bosutinib, sorafenib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib y nilotinib
    • Cualquier fármaco que restrinja significativamente la diuresis de agua, en particular vasopresina y análogos de vasopresina
    • Uso de rosuvastatina a dosis diarias superiores a 10 mg
    • Arbidol y Colchicina
    • Cualquier uso de otros inhibidores de DHODH, incluida la teriflunomida (Aubagio™) o la leflunomida (Arava™)
    • Cloroquina e hidroxicloroquina durante todo el ensayo, a menos que se tomen para el uso indicado antes de ingresar al ensayo.
12. Uso de cualquier producto en investigación dentro de las 8 semanas o 5 veces la vida media respectiva antes de la fecha del consentimiento informado, lo que sea más largo, y durante la duración del ensayo Criterios generales de exclusión
13. Pacientes que tienen una orden de "no intubar" o "no resucitar" (a menos que el paciente renuncie por escrito a esta orden y permita la intubación durante el período de prueba)
14. Pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal (puntuación Child Pugh C)
15. Antecedentes o presencia de enfermedad cardíaca grave o aguda, como arritmia o arritmia cardíaca no controlada, angina de pecho no controlada, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]) Nota: Clase 3 de la NYHA: enfermedad cardíaca resultante en marcada limitación de la actividad física. Los pacientes se sienten cómodos en reposo. La actividad menor que la ordinaria causa fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. Clase 4 de NYHA: enfermedad cardíaca que resulta en la incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas de insuficiencia cardíaca o síndrome anginoso pueden estar presentes incluso en reposo. Si se realiza alguna actividad física, las molestias aumentan.
16. Incapacidad legal, capacidad legal limitada o cualquier otra condición que haga que el paciente no pueda dar su consentimiento para el ensayo.
17. embarazada o amamantando
18. Un empleado de un investigador o patrocinador o un pariente inmediato de un investigador o patrocinador
19. Pacientes institucionalizados por orden judicial