Uno studio per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dell'IMU-838 come aggiunta alla scelta dello sperimentatore della terapia standard di cura, nei pazienti con malattia da coronavirus 19 (COVID-19)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni (può essere esteso per includere anche bambini di età pari o superiore a 12 anni dopo la 1a analisi ad interim)

2. Ricoverato in ospedale o in altra struttura medica ospedaliera per il trattamento di COVID-19 Il ricovero deve essere per motivi medici (trattamento della malattia COVID-19) e non può essere per motivi sociali o per insicurezza abitativa.

   Solo per i siti statunitensi: se lo sperimentatore ricovererebbe comunemente il paziente ma per motivi di risorse sanitarie decide di trattare il paziente in un ambiente ambulatoriale appositamente progettato, allora anche tali pazienti sono autorizzati a partecipare alla sperimentazione (si prega di notare che in questo caso il paziente verrebbe conteggiato come stato clinico di categoria 3). Lo sperimentatore deve quindi assicurarsi che il paziente abbia almeno una valutazione due volte al giorno da parte di personale qualificato dello studio e che tutte le valutazioni di laboratorio possano essere adeguatamente eseguite come da protocollo. Lo Sponsor si riserva il diritto di interrompere questa opzione tramite lettera amministrativa se tali garanzie non possono essere soddisfatte da alcun sito.

3. Infezione da SARS-CoV-2 confermata dal test di reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) in un campione nasofaringeo, orofaringeo o respiratorio ≤4 giorni prima della randomizzazione

4. Malattia COVID-19 moderata definita come categoria di stato clinico soddisfacente 3 o 4 sulla scala ordinale a 9 punti dell'OMS [21]:

   • Categoria 3: ospedalizzato (vedere la nota sopra solo per gli Stati Uniti), positivo al virus, senza ossigenoterapia con le seguenti condizioni:
   • Il ricovero deve essere per motivi medici (trattamento della malattia COVID-19) e non può essere per motivi sociali o per precarietà abitativa
   • Categoria 4: ospedalizzato, positivo al virus, ossigeno tramite maschera o cannule nasali (esclusa l'ossigenoterapia ad alto flusso) con le seguenti condizioni:
   • Saturazione capillare periferica dell'ossiemoglobina (SpO2) >92% a un massimo di 6 litri di flusso di ossigeno al minuto
   • Frequenza respiratoria stabile ≤30 respiri/min a un massimo di 6 litri di flusso di ossigeno al minuto
5. Presenza di almeno 1 sintomo caratteristico della malattia da COVID-19, ad esempio febbre, tosse o difficoltà respiratoria
6. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo
7. Consenso informato scritto dato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio

8. Per le donne in età fertile: applicazione di un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) insieme a un metodo di barriera tra il consenso alla sperimentazione e 30 giorni dopo l'ultima assunzione dell'IMP.

   Le forme altamente efficaci di controllo delle nascite sono quelle con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno e includono:

   • contraccettivi ormonali combinati orali, intravaginali o transdermici (contenenti estrogeni e progestinici) associati all'inibizione dell'ovulazione
   • contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili a base di solo progestinico associati all'inibizione dell'ovulazione
   • dispositivo intrauterino o sistema di rilascio ormonale intrauterino
   • occlusione tubarica bilaterale
   • partner vasectomizzato (ovvero, il partner maschile del paziente è stato sottoposto a un'efficace sterilizzazione chirurgica prima che la paziente entrasse nella sperimentazione clinica ed è l'unico partner sessuale della paziente durante la sperimentazione clinica)
   • astinenza sessuale (accettabile solo se è la forma abituale di controllo delle nascite/scelta di stile di vita del paziente; l'astinenza periodica [ad es.

   I metodi contraccettivi di barriera includono:

   • Preservativo
   • Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con gel/pellicola/crema/supposta spermicida

9. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non procreare o di donare lo sperma a partire dallo screening, per tutta la sperimentazione clinica e per 30 giorni dopo l'ultima assunzione dell'IMP. Anche i pazienti di sesso maschile devono

   • astenersi da rapporti sessuali con una partner femminile (accettabile solo se è la forma abituale di controllo delle nascite/scelta di vita del paziente), o
   • utilizzare un'adeguata contraccezione di barriera durante il trattamento con l'IMP e fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima assunzione dell'IMP, e
   • se hanno una partner donna in età fertile, la partner deve utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come indicato nel criterio di inclusione 8
   • se hanno una partner incinta, devono usare il preservativo durante l'assunzione dell'IMP per evitare l'esposizione del feto all'IMP

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione correlati alla malattia sottostante

1. Il coinvolgimento nella sperimentazione non è nel migliore interesse del paziente in base alla decisione dello sperimentatore, inclusa la presenza di qualsiasi condizione che, secondo la valutazione dello sperimentatore, non consentirebbe di seguire il protocollo in modo sicuro Nota: lo sperimentatore dovrebbe considerare in particolare l'esclusione di pazienti ad aumentato rischio di eventi avversi gravi o fatali in caso di peggioramento della perfusione polmonare. Ciò include, ma non è limitato a, ipertensione polmonare preesistente, malattia respiratoria cronica grave, rischio gravemente aumentato di complicanze tromboemboliche e disfunzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) da moderata a grave. Inoltre, dovrebbero essere presi in considerazione altri fattori di rischio noti del più alto rischio di mortalità nei pazienti COVID-19.
2. Presenza di insufficienza respiratoria, shock e/o insufficienza combinata di altri organi che richiedono il monitoraggio in terapia intensiva nel prossimo futuro prevedibile
3. Pazienti critici il cui tempo di sopravvivenza atteso <48-72 ore

4. Presenza dei seguenti valori di laboratorio allo screening:

   • Conta dei globuli bianchi (WBC) <1,0 x 109/L
   • Conta piastrinica <100.000/mm³ (<100 x 109/L)
   • Bilirubina totale>2 x ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) o gamma glutamil transferasi (GGT) >5 x ULN
5. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica interventistica
6. Ricovero in ospedale principalmente per motivi diversi da COVID-19 (incluso principalmente per condizioni concomitanti durante l'infezione da SARS-CoV-2 in corso)
7. Trasporto previsto in un altro ospedale o istituto, in particolare quando tale trasporto è previsto per il trattamento ECMO o RRT in attesa
8. Sospetto clinico di una superinfezione batterica ai criteri di esclusione correlati allo Screening IMP
9. Pazienti che non possono assumere farmaci per via orale
10. Allergico o ipersensibile all'IMP oa uno qualsiasi degli ingredienti

11. L'uso dei seguenti farmaci concomitanti è vietato dallo screening alla fine del trattamento con IMP in questo studio (fino al giorno 14) se non diversamente indicato in questo protocollo:

    • Uso concomitante di qualsiasi micofenolato mofetile o di metotrexato superiore a 17,5 mg alla settimana
    • Qualsiasi farmaco noto per aumentare significativamente l'eliminazione urinaria dell'acido urico, in particolare lesinurad (Zurampic™) così come i farmaci uricosurici come il probenecid
    • Trattamenti attuali per qualsiasi neoplasia, in particolare irinotecan, paclitaxel, tretinoina, bosutinib, sorafenib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib e nilotinib
    • Qualsiasi farmaco che limiti significativamente la diuresi idrica, in particolare la vasopressina e gli analoghi della vasopressina
    • Uso di rosuvastatina a dosi giornaliere superiori a 10 mg
    • Arbidol e Colchicina
    • Qualsiasi uso di altri inibitori DHODH, inclusi teriflunomide (Aubagio™) o leflunomide (Arava™)
    • Clorochina e idrossiclorochina durante l'intero processo a meno che non siano state assunte per l'uso indicato prima di entrare nel processo
12. Uso di qualsiasi prodotto sperimentale entro 8 settimane o 5 volte la rispettiva emivita prima della data del consenso informato, qualunque sia il periodo più lungo, e per tutta la durata dello studio Criteri generali di esclusione
13. Pazienti che hanno un ordine di "non intubare" o "non rianimare" (a meno che il paziente non rinunci per iscritto a questo ordine e consenta l'intubazione per la durata del periodo di prova)
14. Pazienti con malattia epatica allo stadio terminale (punteggio Child Pugh C)
15. Anamnesi o presenza di malattie cardiache gravi o acute come disritmia o aritmia cardiaca incontrollata, angina pectoris incontrollata, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classe 3 o 4 della New York Heart Association [NYHA]) Nota: Classe NYHA 3: malattia cardiaca risultante in marcata limitazione dell'attività fisica. I pazienti stanno bene a riposo. Un'attività inferiore a quella ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso. Classe NYHA 4: Malattia cardiaca con conseguente incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio. I sintomi dell'insufficienza cardiaca o della sindrome anginosa possono essere presenti anche a riposo. Se viene intrapresa un'attività fisica, il disagio aumenta.
16. Incapacità legale, capacità giuridica limitata o qualsiasi altra condizione che renda il paziente impossibilitato a fornire il consenso alla sperimentazione
17. Incinta o allattamento
18. Un dipendente di uno sperimentatore o sponsor o un parente stretto di uno sperimentatore o sponsor
19. Pazienti ricoverati per ordine giudiziario