Um estudo para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do IMU-838 como adição à escolha do investigador de terapia padrão de tratamento, em pacientes com doença de coronavírus 19 (COVID-19)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade (pode ser estendido para incluir também crianças de 12 anos ou mais após a 1ª análise interina)

2. Internado em hospital ou outra unidade de internação médica para tratamento de COVID-19 A internação deve ser por motivos médicos (tratamento da doença de COVID-19) e não pode ser por motivos sociais ou por insegurança habitacional.

   Somente para centros nos EUA: Se o investigador costuma hospitalizar o paciente, mas por motivos de recursos de saúde decide tratar o paciente em um ambiente ambulatorial especialmente projetado, esses pacientes também podem entrar no estudo (observe que, neste caso, o paciente seria contado como categoria de estado clínico 3). O investigador deve garantir que o paciente tenha pelo menos uma avaliação duas vezes ao dia por pessoal qualificado do estudo e que todas as avaliações laboratoriais possam ser realizadas adequadamente de acordo com o protocolo. O Patrocinador reserva-se o direito de descontinuar esta opção por meio de carta administrativa se tais garantias não puderem ser atendidas por nenhum site.

3. Infecção por SARS-CoV-2 confirmada por teste de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR) em uma amostra nasofaríngea, orofaríngea ou respiratória em ≤4 dias antes da randomização

4. Doença COVID-19 moderada definida como o cumprimento da categoria de estado clínico 3 ou 4 na escala ordinal de 9 pontos da OMS [21]:

   • Categoria 3: Hospitalizado (ver nota acima apenas para os EUA), vírus positivo, sem oxigenoterapia com as seguintes condições:
   • A hospitalização tem de ser por motivos médicos (tratamento da doença COVID-19) e não pode ser por motivos sociais ou por insegurança habitacional
   • Categoria 4: Hospitalizado, vírus positivo, oxigênio por máscara ou prongas nasais (excluindo oxigenoterapia de alto fluxo) com as seguintes condições:
   • Saturação de oxi-hemoglobina capilar periférica (SpO2) > 92% no máximo de 6 litros de fluxo de oxigênio por minuto
   • Freqüência respiratória estável ≤30 respirações/min com fluxo máximo de oxigênio de 6 litros por minuto
5. Presença de pelo menos 1 sintoma característico da doença COVID-19, ou seja, febre, tosse ou desconforto respiratório
6. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo
7. Consentimento informado por escrito dado antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo

8. Para mulheres com potencial para engravidar: Aplicação de um método de controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) juntamente com um método de barreira entre o consentimento do estudo e 30 dias após a última ingestão do IMP.

   Formas altamente eficazes de controle de natalidade são aquelas com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano e incluem:

   • contraceptivos hormonais orais, intravaginais ou transdérmicos combinados (contendo estrogênio e progestagênio) associados à inibição da ovulação
   • contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantáveis ​​apenas com progestagênio associados à inibição da ovulação
   • dispositivo intrauterino ou sistema de liberação de hormônio intrauterino
   • oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado (ou seja, o parceiro masculino do paciente foi submetido a esterilização cirúrgica efetiva antes de a paciente entrar no estudo clínico e é o único parceiro sexual da paciente durante o estudo clínico)
   • abstinência sexual (aceitável apenas se for a forma usual de controle de natalidade/escolha de estilo de vida do paciente; abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, pós-ovulação métodos] e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção)

   Os métodos de contracepção de barreira incluem:

   • Preservativo
   • Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com gel/filme/creme/supositório espermicida

9. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não ter filhos ou doar esperma a partir da triagem, durante todo o ensaio clínico e por 30 dias após a última ingestão do IMP. Pacientes do sexo masculino também devem

   • abster-se de relações sexuais com uma parceira (aceitável apenas se for a forma usual de controle de natalidade/escolha de estilo de vida do paciente), ou
   • usar contracepção de barreira adequada durante o tratamento com o IMP e até pelo menos 30 dias após a última ingestão do IMP, e
   • se tiverem uma parceira com potencial para engravidar, a parceira deve usar um método anticoncepcional altamente eficaz, conforme descrito no critério de inclusão 8
   • se tiverem uma parceira grávida, devem usar preservativos enquanto estiverem tomando o IMP para evitar a exposição do feto ao IMP

Critério de exclusão:

Critérios de exclusão relacionados à doença subjacente

1. O envolvimento no estudo não é do melhor interesse do paciente de acordo com a decisão do investigador, incluindo a presença de qualquer condição que, na avaliação do investigador, não permita que o protocolo seja seguido com segurança Nota: O investigador deve considerar particularmente a exclusão de pacientes com risco aumentado de EAs graves ou fatais em caso de piora da perfusão pulmonar. Isso inclui, entre outros, hipertensão pulmonar preexistente, doença respiratória crônica grave, risco gravemente aumentado de complicações tromboembólicas e disfunção moderada a grave da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Além disso, outros fatores de risco conhecidos de maior risco de mortalidade em pacientes com COVID-19 devem ser considerados.
2. Presença de insuficiência respiratória, choque e/ou falência combinada de outros órgãos que requeira monitoramento na UTI em um futuro próximo previsível
3. Pacientes críticos cujo tempo de sobrevida esperado <48-72 horas

4. Presença dos seguintes valores laboratoriais na triagem:

   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) <1,0 x 109/L
   • Contagem de plaquetas <100.000/mm³ (<100 x 109/L)
   • Bilirrubina total>2 x LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) ou gama glutamil transferase (GGT) > 5 x LSN
5. Participação em qualquer outro ensaio clínico intervencionista
6. Hospitalização principalmente por outros motivos que não o COVID-19 (incluindo principalmente por condições concomitantes durante a infecção contínua por SARS-CoV-2)
7. Transporte antecipado para um hospital ou instituição diferente, em particular quando tal transporte é antecipado para tratamento pendente de ECMO ou TRS
8. Suspeita clínica de uma superinfecção bacteriana nos critérios de exclusão relacionados ao Screening IMP
9. Pacientes que não podem tomar medicamentos por via oral
10. Alérgico ou hipersensível ao IMP ou a qualquer um dos ingredientes

11. O uso dos seguintes medicamentos concomitantes é proibido desde a Triagem até o final do tratamento com IMP neste estudo (até o Dia 14) se não indicado de outra forma neste protocolo:

    • Uso concomitante de qualquer micofenolato de mofetil ou de metotrexato superior a 17,5 mg semanalmente
    • Qualquer medicamento conhecido por aumentar significativamente a eliminação urinária de ácido úrico, em particular lesinurad (Zurampic™), bem como medicamentos uricosúricos como a probenecida
    • Tratamentos atuais para qualquer malignidade, em particular irinotecano, paclitaxel, tretinoína, bosutinib, sorafenib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib e nilotinib
    • Qualquer droga que restrinja significativamente a diurese hídrica, em particular vasopressina e análogos da vasopressina
    • Uso de rosuvastatina em doses diárias superiores a 10 mg
    • Arbidol e Colchicina
    • Qualquer uso de outros inibidores de DHODH, incluindo teriflunomida (Aubagio™) ou leflunomida (Arava™)
    • Cloroquina e hidroxicloroquina durante todo o estudo, a menos que sejam tomadas para uso indicado antes de entrar no estudo
12. Uso de qualquer produto experimental dentro de 8 semanas ou 5x a respectiva meia-vida antes da data do consentimento informado, o que for mais longo, e durante toda a duração do estudo Critérios gerais de exclusão
13. Pacientes com ordem de "não intubar" ou "não ressuscitar" (a menos que o paciente renuncie por escrito a essa ordem e permita a intubação durante o período experimental)
14. Pacientes com doença hepática terminal (escore C de Child Pugh)
15. História ou presença de doença cardíaca grave ou aguda, como disritmia ou arritmia cardíaca não controlada, angina pectoris não controlada, cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca congestiva não controlada (classe 3 ou 4 da New York Heart Association [NYHA]) Observação: classe 3 da NYHA: doença cardíaca resultante na limitação acentuada da atividade física. Os pacientes ficam confortáveis ​​em repouso. Atividades menos comuns causam fadiga, palpitação, dispnéia ou dor anginosa. Classe 4 da NYHA: Doença cardíaca resultando na incapacidade de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca ou síndrome anginosa podem estar presentes mesmo em repouso. Se qualquer atividade física for realizada, o desconforto aumenta.
16. Incapacidade legal, capacidade legal limitada ou qualquer outra condição que torne o paciente incapaz de fornecer consentimento para o ensaio
17. Grávida ou amamentando
18. Um funcionário de um investigador ou patrocinador ou um parente imediato de um investigador ou patrocinador
19. Pacientes internados por ordem judicial