Neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE följt av kirurgi för resectable PanNET (NeoLuPaNET)

Logisk grund:

I en nyligen genomförd studie rapporterades en initial erfarenhet av neoadjuvant PRRT följt av kirurgisk resektion hos patienter som drabbats av PanNETs. I denna studie jämfördes patienter med resekterbara eller potentiellt resekterbara PanNETs med hög risk för återfall efter operation som genomgick neoadjuvant PRRT med en grupp patienter som genomgick en operation i förväg. Observera att patienter som genomgick neoadjuvant PRRT hade en signifikant lägre risk att utveckla pankreasfistel och en lägre risk för postoperativa komplikationer. Dessutom, bland de patienter som genomgick kurativ resektion, hade patienter som fick PRRT en progressionsfri överlevnad betydligt längre efter jämfört med initial operation. Neoadjuvant PRRT kan vara ett värdefullt alternativ för att minska risken för misslyckande efter operation hos patienter med PanNETs som löper hög risk för återfall. Ändå har säkerheten och effekten av neoadjuvant PRRT aldrig undersökts i en prospektiv prövning.

Huvudsyftet med denna studie är att utvärdera säkerheten och effektiviteten av neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE följt av kirurgisk resektion för resekterbara icke-fungerande PanNETs med hög risk för återfall.

Det primära effektmåttet är frekvensen av postoperativ 90-dagars morbiditet och mortalitet efter neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE följt av pankreasresektion och de sekundära effektmåtten är:

1. Frekvens för objektiv radiologisk respons på PRRT med 177Lu-DOTATATE enligt modifierade RECIST-kriterier (mRECIST)
2. Livskvalitet (QoL) efter neoadjuvant PRRT följt av pankreaskirurgisk resektion.

Studien är utformad som en prospektiv fas II enarmad studie. 8 italienska centra kommer att delta i studien (6 kirurgiska platser, 2 nuklearmedicinska platser).

Patienter kommer att rekryteras under 12 månader. Studien kommer att avslutas 2 månader efter operationen av den senast inskrivna patienten och den totala varaktigheten av studien kommer att vara 24 månader.

Provstorlek:

Genom att använda enfas-2-provstorleksmetoden uppskattade vi en provstorlek på 30 patienter för att testa om andelen patienter utan postoperativa komplikationer (svar) är mer än eller lika med 57 % (p1 ) eller mindre än lika med 39 % (po).

För att delta i studien bör alla patienter ha en cytologisk/histologisk bekräftelse av PanNET och uppfylla ett eller flera inklusionskriterier. Dessutom borde alla uteslutningskriterier ha uteslutits.

Patienterna kommer att genomgå följande laboratorieundersökningar vecka 0, vecka 1, vecka 9, vecka 17, vecka 25, vecka 38, vecka 40, vecka 45-52: antal blodkroppar, urea, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalcium, glukos, bilirubin, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, Albumin, urintest. Gravindex kommer att utföras vecka 0, vecka 1, vecka 9, vecka 17, vecka 25, vecka 40 och de kommer att ombes fylla i ett livskvalitetsformulär vid vecka 0, vecka 38, vecka 40-52.

Rekryterade patienter kommer att behandlas med standard pankreasresektion enligt PanNET-lokalisering, efter en kur (4 cykler) av neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE.

Patienterna kommer att få en kumulativ aktivitet på 29 600 MBq (800 mCi), uppdelad i 4 administreringar (eller cykler) på 7 400 MBq (200 mCi) vardera, med behandlingsintervall på 6-8 veckor. Aktiviteten per cykel av 177Lu-DOTATATE (och följaktligen den kumulativa aktiviteten) kan minska om relevant blod- och njurtoxicitet, eller andra biverkningar, kommer att inträffa under PRRT-förloppet.

177Lu-DOTATATE injiceras långsamt intravenöst under en period av 30 minuter och med hjälp av ett speciellt infusionssystem.

Under administreringen av behandlingen, utförd i ett dedikerat rum på Nuclear Medicine Division, kommer hälsofysikpersonalen att övervaka patienten med hjälp av en joniseringskammare för att kontrollera fullständigheten av radiopeptidadministrationen.

För att erhålla en adekvat hydrering av patienten och för att skydda njurparenkymet under utsöndringsfasen av radiofarmaceutiken från ett överdrivet tubulärt återupptag av radiopeptid, kommer administreringen av radioläkemedlet att föregås och följas (utan avbrott) med intravenös infusion av 1000 ml 0,9% natriumkloridlösning innehållande L-argininhydroklorid och/eller lysin.

Gammamissionen av 177Lu (113 och 208 KeV, relativ förekomst 6 respektive 11 %) tillåter en lämplig observation av den radiofarmaceutiska biodistributionen under hela den terapeutiska fasen.

Efter 16-24 timmar från administrering av 177Lu-DOTATATE (och för varje behandlingscykel) kommer patienterna att genomgå en främre och bakre helkroppsskanning (avbildning kommer att förvärvas på en 128x512 matris, med hjälp av en dubbelhövdad gammakamera, utrustad med en lågenergi högupplöst kollimator (LEHR), med energetiskt fönster inställt på 177Lu-toppar.) för att verifiera den korrekta biofördelningen av radiofarmaceutiken och dess fokala upptag i målskadorna.

Vid 1:a och 4:e cykeln, när det är möjligt och indicerat, kommer en mer exakt bildutvärdering att utföras med hjälp av SPECT eller SPECT/CT-avbildning (6-24 timmar efter administrering), för att kvantifiera procentandelen av radiofarmaceutiskt upptag och halveringstid , absorberad dos, effektiv biologisk dos (BED), ekvivalent enhetlig dos (EUD) både i målskador och kritiska organ (benmärg och njure) och korrelera dessa parametrar med svaret på behandlingen) och med toxicitetsprofilen.

Alla patienter kommer att omvärderas 3 månader efter den 4:e cykeln av PRRT, för att bedöma graden av objektivt radiologiskt svar, enligt mRECIST.

Patienterna kommer att genomgå standard bukspottkörtelkirurgi plus lymfadenektomi på en av de deltagande operationsställena som identifieras i protokollet. Pankreasresektion kommer att utföras i enlighet med lokaliseringen och utökas till närliggande organ och/eller kärl när invasion förekommer. Samtidig leverresektion kan utföras i närvaro av levermetastaser.

Bedömning av resultat. 90 dagars postoperativ mortalitet och sjuklighet kommer att klassificeras enligt definitionen som föreslås av Dindo et al.

Graden av objektivt radiologiskt svar på PRRT med 177Lu-OTATATE enligt modifierade RECIST-kriterier (mRECIST).

Livskvaliteten (QoL) vid diagnostisk upparbetning, efter neoadjuvant PRRT och efter pankreaskirurgisk resektion, kommer att utvärderas med EORTC-QLQ-C30 frågeformulär.

Data kommer att samlas in med CRF och information kommer att registreras i en skyddad databas.