Neoadjuverende PRRT med 177Lu-DOTATATE efterfulgt af kirurgi for resectable PanNET (NeoLuPaNET)

Begrundelse:

I et nyligt studie blev der rapporteret en første erfaring med neoadjuverende PRRT efterfulgt af kirurgisk resektion hos patienter ramt af PanNETs. I denne undersøgelse blev patienter med resekterbare eller potentielt resektable PanNET'er med høj risiko for tilbagefald efter operation, som gennemgik neoadjuverende PRRT, sammenlignet med en gruppe patienter, der gennemgik en operation foran. Det skal bemærkes, at patienter, der gennemgik neoadjuverende PRRT, havde en signifikant lavere risiko for at udvikle bugspytkirtelfistel og en lavere risiko for postoperative komplikationer. Blandt de patienter, der gennemgik kurativ resektion, havde patienter, der fik PRRT, desuden en progressionsfri overlevelse betydeligt længere efter sammenlignet med forudgående operation. Neoadjuverende PRRT kan være en værdifuld mulighed for at reducere risikoen for svigt efter operation hos patienter med PanNETs, ​​som har høj risiko for tilbagefald. Ikke desto mindre er sikkerheden og effektiviteten af ​​neoadjuverende PRRT aldrig blevet undersøgt i et prospektivt forsøg.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​neoadjuverende PRRT med 177Lu-DOTATATE efterfulgt af kirurgisk resektion for resekterbare ikke-fungerende PanNETs med høj risiko for recidiv.

Det primære endepunkt er frekvensen af ​​postoperativ 90-dages morbiditet og mortalitet efter neoadjuverende PRRT med 177Lu-DOTATATE efterfulgt af pancreasresektion, og de sekundære endepunkter er:

1. Rate af objektiv radiologisk respons på PRRT med 177Lu-DOTATATE i henhold til modificerede RECIST-kriterier (mRECIST)
2. Livskvalitet (QoL) efter neoadjuverende PRRT efterfulgt af pancreaskirurgisk resektion.

Studiet er designet som et prospektivt fase II enkeltarmsforsøg. 8 italienske centre vil deltage i undersøgelsen (6 operationssteder, 2 nuklearmedicinske steder).

Patienter vil blive rekrutteret i 12 måneder. Undersøgelsen afsluttes 2 måneder efter operationen af ​​den sidst indskrevne patient, og den samlede varighed af undersøgelsen vil være 24 måneder.

Prøvestørrelse:

Ved at bruge enkelttrins fase II prøvestørrelsesmetoden estimerede vi en stikprøvestørrelse på 30 patienter for at teste, om andelen af ​​patienter uden postoperative komplikationer (responser) er mere end eller lig med 57 % (p1 ) eller mindre end lig med 39 % (po).

For at blive optaget i undersøgelsen skal alle patienter have en cytologisk/histologisk bekræftelse af PanNET og opfylde et eller flere inklusionskriterier. Desuden burde alle udelukkelseskriterierne have været udelukket.

Patienterne skal gennemgå følgende laboratorieundersøgelser i uge 0, uge ​​1, uge ​​9, uge ​​17, uge ​​25, uge ​​38, uge ​​40, uge ​​45-52: antal blodlegemer, urinstof, kreatinin, natrium, kalium, clorid, calcium, glukose, bilirubin, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, Albumin, urinprøve. Gravindex vil blive udført i uge 0, uge ​​1, uge ​​9, uge ​​17, uge ​​25, uge ​​40 og de vil blive bedt om at udfylde et livskvalitetsspørgeskema på wwk 0, uge ​​38, uge ​​40-52.

Tilmeldte patienter vil blive behandlet med standard pancreasresektion i henhold til PanNET lokalisering efter et forløb (4 cyklusser) med neoadjuverende PRRT med 177Lu-DOTATATE.

Patienterne vil modtage en kumulativ aktivitet på 29.600 MBq (800 mCi), opdelt i 4 administrationer (eller cyklusser) på hver 7.400 MBq (200 mCi) med behandlingsintervaller på 6-8 uger. Aktiviteten af ​​177Lu-DOTATATE pr. cyklus (og dermed den kumulative aktivitet) kan reduceres, hvis relevant blod- og nyretoksicitet eller andre bivirkninger vil opstå i løbet af PRRT.

177Lu-DOTATATE injiceres langsomt intravenøst ​​over en periode på 30 minutter og ved hjælp af et dedikeret infusionspumpesystem.

Under administrationen af ​​terapien, udført i et dedikeret rum i Nuclear Medicine Division, vil sundhedsfysikpersonalet overvåge patienten ved hjælp af et ioniseringskammer for at kontrollere fuldstændigheden af ​​radiopeptidadministrationen.

For at opnå en tilstrækkelig hydrering af patienten og for at beskytte det renale parenkym under udskillelsesfasen af ​​det radioaktive lægemiddel mod en overdreven tubulær genoptagelse af radiopeptid, vil administrationen af ​​det radioaktive lægemiddel blive forud for og efterfulgt (uden afbrydelse) med intravenøs infusion af 1000 ml 0,9% natriumchloridopløsning indeholdende L-argininhydrochlorid og/eller lysin.

Gamma-emissionen af ​​177Lu (113 og 208 KeV, relativ abundance henholdsvis 6 og 11%) tillader en passende observation af den radiofarmaceutiske biofordeling under hele den terapeutiske fase.

Efter 16-24 timer efter administration af 177Lu-DOTATATE (og for hver behandlingscyklus) vil patienterne gennemgå en forreste og bageste helkropsscanning (billeddannelse vil blive erhvervet på en 128x512 matrix ved hjælp af et dobbelthovedet gamma-kamera udstyret med et lavenergi højopløsningskollimator (LEHR), med energetisk vindue indstillet på 177Lu-toppe.) for at verificere den korrekte biofordeling af radiofarmaceutikummet og dets fokale optagelse i mållæsionerne.

Desuden vil der ved 1. og 4. cyklus, når det er muligt og indiceret, blive udført en mere nøjagtig billeddannelsesevaluering ved brug af SPECT eller SPECT/CT-billeddannelse (6-24 timer efter administration), for at kvantificere procentdelen af ​​radiofarmaceutisk optagelse og halveringstid , absorberet dosis, effektiv biologisk dosis (BED), ækvivalent ensartet dosis (EUD) både i mållæsioner og kritiske organer (knoglemarv og nyre) og korreler disse parametre med responsen på behandlingen) og med toksicitetsprofilen.

Alle patienter vil blive revurderet 3 måneder efter den 4. PRRT-cyklus for at vurdere graden af ​​objektiv radiologisk respons ifølge mRECIST.

Patienterne vil gennemgå standard pancreaskirurgi plus lymfadenektomi på et af de deltagende operationssteder, der er identificeret i protokollen. Pancreasresektion vil blive udført i henhold til lokaliseringen og udvidet til nærliggende organer og/eller kar, når invasion er til stede. Samtidig leverresektion kan udføres i nærvær af levermetastaser.

Vurdering af resultater. 90 dages postoperativ mortalitet og morbiditet vil blive klassificeret i henhold til definitionen foreslået af Dindo et al.

Satsen for objektiv radiologisk respons på PRRT med 177Lu-OTATATE i henhold til modificerede RECIST-kriterier (mRECIST).

Livskvaliteten (QoL) ved diagnostisk oparbejdning, efter neoadjuverende PRRT og efter den pancreaskirurgiske resektion, vil blive evalueret ved hjælp af EORTC-QLQ-C30 spørgeskema.

Data vil blive indsamlet med CRF'er, og information vil blive registreret i en beskyttet database.