Neoadjuvante PRRT mit 177Lu-DOTATATE, gefolgt von einer Operation bei resezierbarem PanNET (NeoLuPaNET)

Begründung:

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde über erste Erfahrungen mit neoadjuvanter PRRT mit anschließender chirurgischer Resektion bei Patienten mit PanNETs berichtet. In dieser Studie wurden Patienten mit resektablen oder potenziell resezierbaren PanNETs mit hohem Rezidivrisiko nach der Operation, die sich einer neoadjuvanten PRRT unterzogen, mit einer Gruppe von Patienten verglichen, die sich einer Voroperation unterzogen. Bemerkenswerterweise hatten Patienten, die sich einer neoadjuvanten PRRT unterzogen, ein signifikant geringeres Risiko, eine Pankreasfistel zu entwickeln, und ein geringeres Risiko für postoperative Komplikationen. Darüber hinaus hatten unter den Patienten, die sich einer kurativen Resektion unterzogen, Patienten, die eine PRRT erhielten, ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zur Voraboperation. Die neoadjuvante PRRT kann eine wertvolle Option sein, um das Risiko eines Misserfolgs nach einer Operation bei Patienten mit PanNETs zu reduzieren, die ein hohes Rezidivrisiko haben. Dennoch wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der neoadjuvanten PRRT nie in einer prospektiven Studie untersucht.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer neoadjuvanten PRRT mit 177Lu-DOTATATE, gefolgt von einer chirurgischen Resektion bei resezierbaren, nicht funktionierenden PanNETs mit hohem Rezidivrisiko.

Der primäre Endpunkt ist die Rate der postoperativen 90-Tage-Morbidität und -Mortalität nach neoadjuvanter PRRT mit 177Lu-DOTATATE, gefolgt von einer Pankreasresektion, und die sekundären Endpunkte sind:

1. Rate des objektiven radiologischen Ansprechens auf PRRT mit 177Lu-DOTATATE gemäß modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST)
2. Lebensqualität (QoL) nach neoadjuvanter PRRT, gefolgt von einer chirurgischen Pankreasresektion.

Die Studie ist als prospektive einarmige Phase-II-Studie konzipiert. 8 italienische Zentren werden an der Studie teilnehmen (6 chirurgische Zentren, 2 nuklearmedizinische Zentren).

Die Patienten werden für 12 Monate rekrutiert. Die Studie endet 2 Monate nach der Operation des letzten aufgenommenen Patienten und die Gesamtdauer der Studie beträgt 24 Monate.

Probengröße:

Durch die Verwendung der einstufigen Phase-II-Stichprobengrößenmethode schätzten wir eine Stichprobengröße von 30 Patienten, um zu testen, ob der Anteil der Patienten ohne postoperative Komplikationen (Ansprechen) größer oder gleich 57 % (p1) oder kleiner als gleich 39 ist % (p0 ).

Um in die Studie aufgenommen zu werden, sollten alle Patienten eine zytologische/histologische Bestätigung von PanNET haben und ein oder mehrere Einschlusskriterien erfüllen. Außerdem hätten alle Ausschlusskriterien ausgeschlossen werden müssen.

Die Patienten werden in Woche 0, Woche 1, Woche 9, Woche 17, Woche 25, Woche 38, Woche 40, Woche 45-52 den folgenden Laboruntersuchungen unterzogen: Blutbild, Harnstoff, Kreatinin, Natrium, Kalium, Chlorid, Kalzium, Glucose, Bilirubin, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, Albumin, Urintest. Gravindex wird in Woche 0, Woche 1, Woche 9, Woche 17, Woche 25, Woche 40 durchgeführt und sie werden gebeten, in Woche 0, Woche 38, Woche 40-52 einen Fragebogen zur Lebensqualität auszufüllen.

Eingeschriebene Patienten werden nach einem Kurs (4 Zyklen) einer neoadjuvanten PRRT mit 177Lu-DOTATATE mit einer Standard-Pankreasresektion gemäß PanNET-Lokalisation behandelt.

Die Patienten erhalten eine kumulative Aktivität von 29.600 MBq (800 mCi), aufgeteilt in 4 Verabreichungen (oder Zyklen) von jeweils 7.400 MBq (200 mCi) mit Behandlungsintervallen von 6-8 Wochen. Die Pro-Zyklus-Aktivität von 177Lu-DOTATATE (und folglich die kumulative Aktivität) kann reduziert werden, wenn im Verlauf der PRRT eine relevante Blut- und Nierentoxizität oder andere Nebenwirkungen auftreten.

177Lu-DOTATATE wird langsam intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten und unter Verwendung eines speziellen Infusionspumpensystems injiziert.

Während der Verabreichung der Therapie, die in einem speziellen Raum der Abteilung für Nuklearmedizin durchgeführt wird, überwacht das Personal der Gesundheitsphysik den Patienten mittels einer Ionisationskammer, um die Vollständigkeit der Verabreichung des Radiopeptids zu überprüfen.

Um eine ausreichende Hydratation des Patienten zu erreichen und das Nierenparenchym während der Phase der Ausscheidung des Radiopharmakons vor einer übermäßigen tubulären Wiederaufnahme von Radiopeptid zu schützen, wird vor und nach der Verabreichung des Radiopharmakons (ohne Unterbrechung) eine intravenöse Infusion von durchgeführt 1000 ml 0,9 %ige Natriumchloridlösung mit L-Argininhydrochlorid und/oder Lysin.

Die Gamma-Emission von 177Lu (113 und 208 KeV, relative Häufigkeit 6 bzw. 11 %) erlaubt eine geeignete Beobachtung der radiopharmazeutischen Bioverteilung während der gesamten therapeutischen Phase.

16-24 Stunden nach der Verabreichung von 177Lu-DOTATATE (und für jeden Behandlungszyklus) werden die Patienten einem anterioren und posterioren Ganzkörperscan unterzogen (die Bildgebung wird auf einer 128x512-Matrix mittels einer doppelköpfigen Gammakamera, ausgestattet mit a Niedrigenergie-Hochauflösungskollimator (LEHR), mit auf 177Lu-Peaks eingestelltem Energiefenster), um die korrekte Bioverteilung des Radiopharmakons und seine fokale Aufnahme in die Zielläsionen zu überprüfen.

Darüber hinaus wird im 1. und 4. Zyklus, wenn möglich und indiziert, eine genauere bildgebende Bewertung unter Verwendung von SPECT- oder SPECT/CT-Bildgebung (6-24 Stunden nach der Verabreichung) durchgeführt, um den Prozentsatz der radiopharmazeutischen Aufnahme und Halbwertszeit zu quantifizieren , absorbierte Dosis, effektive biologische Dosis (BED), äquivalente einheitliche Dosis (EUD) sowohl in Zielläsionen als auch in kritischen Organen (Knochenmark und Niere) und korrelieren diese Parameter mit dem Ansprechen auf die Behandlung) und mit dem Toxizitätsprofil.

Alle Patienten werden 3 Monate nach dem 4. PRRT-Zyklus erneut untersucht, um die Rate des objektiven radiologischen Ansprechens gemäß mRECIST zu beurteilen.

Die Patienten werden einer standardmäßigen Bauchspeicheldrüsenoperation plus Lymphadenektomie an einer der im Protokoll angegebenen teilnehmenden Operationsstellen unterzogen. Die Pankreasresektion wird entsprechend der Lokalisation durchgeführt und bei Vorliegen einer Invasion auf benachbarte Organe und/oder Gefäße ausgedehnt. Bei Vorliegen von Lebermetastasen kann eine begleitende Leberresektion durchgeführt werden.

Bewertung der Ergebnisse. 90 Tage postoperative Mortalität und Morbidität werden gemäß der von Dindo et al. vorgeschlagenen Definition klassifiziert.

Die Rate des objektiven radiologischen Ansprechens auf PRRT mit 177Lu-OTATATE gemäß modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST).

Die Lebensqualität (QoL) bei diagnostischer Abklärung, nach neoadjuvanter PRRT und nach chirurgischer Pankreasresektion wird mit dem EORTC-QLQ-C30-Fragebogen bewertet.

Daten werden mit CRFs gesammelt und Informationen werden in einer geschützten Datenbank aufgezeichnet.