Neoadiuwantowa PRRT z 177Lu-DOTATATE, po której następuje operacja resekcji PanNET (NeoLuPaNET)

Racjonalne uzasadnienie:

W niedawnym badaniu odnotowano pierwsze doświadczenia z neoadiuwantową PRRT, po której następowała resekcja chirurgiczna u pacjentów dotkniętych PanNET. W tym badaniu porównano pacjentów z resekcyjnymi lub potencjalnie resekcyjnymi PanNET z wysokim ryzykiem nawrotu po operacji, którzy przeszli neoadiuwantową PRRT, z grupą pacjentów, którzy przeszli pierwszą operację. Warto zauważyć, że pacjenci poddani neoadiuwantowej PRRT mieli istotnie mniejsze ryzyko rozwoju przetoki trzustkowej i mniejsze ryzyko powikłań pooperacyjnych. Co więcej, wśród pacjentów, którzy przeszli resekcję leczniczą, pacjenci, którzy otrzymali PRRT, mieli znacznie dłuższe przeżycie wolne od progresji w porównaniu z operacją wstępną. Neoadjuwantowa PRRT może być cenną opcją zmniejszającą ryzyko niepowodzenia po operacji u pacjentów z PanNET, u których występuje duże ryzyko nawrotu. Niemniej jednak bezpieczeństwo i skuteczność neoadjuwantowej PRRT nigdy nie były badane w prospektywnym badaniu.

Głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności neoadiuwantowej PRRT z zastosowaniem 177Lu-DOTATATE, a następnie resekcji chirurgicznej resekcyjnych nieczynnych PanNET z wysokim ryzykiem nawrotu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek zachorowalności i śmiertelności pooperacyjnej w ciągu 90 dni po neoadiuwantowej PRRT z użyciem 177Lu-DOTATATE, po której nastąpiła resekcja trzustki, a drugorzędowymi punktami końcowymi są:

1. Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi radiologicznej na PRRT z 177Lu-DOTATATE według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST)
2. Jakość życia (QoL) po neoadiuwantowej PRRT, po której nastąpiła chirurgiczna resekcja trzustki.

Badanie zostało zaprojektowane jako jednoramienne badanie prospektywne fazy II. W badaniu weźmie udział 8 włoskich ośrodków (6 ośrodków chirurgicznych, 2 ośrodki medycyny nuklearnej).

Pacjenci będą rekrutowani na 12 miesięcy. Badanie zakończy się 2 miesiące po operacji ostatniego zakwalifikowanego pacjenta, a całkowity czas trwania badania wyniesie 24 miesiące.

Wielkość próbki:

Korzystając z metody jednoetapowej fazy II wielkości próby, oszacowaliśmy wielkość próby na 30 pacjentów, aby sprawdzić, czy odsetek pacjentów bez powikłań pooperacyjnych (odpowiedzi) jest większy lub równy 57% (p1) lub mniejszy niż równy 39 % (p0).

Aby zostać zakwalifikowanym do badania, wszyscy pacjenci powinni mieć cytologiczne/histologiczne potwierdzenie PanNET i spełniać jedno lub więcej kryteriów włączenia. Ponadto należało wykluczyć wszystkie kryteria wykluczenia.

Pacjenci zostaną poddani następującym badaniom laboratoryjnym w tygodniu 0, tygodniu 1, tygodniu 9, tygodniu 17, tygodniu 25, tygodniu 38, tygodniu 40, tygodniu 45-52: morfologia krwi, mocznik, kreatynina, sód, potas, chlorki, wapń, glukoza, bilirubina, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, albuminy, badanie moczu. Gravindex zostanie wykonany w tygodniu 0, tygodniu 1, tygodniu 9, tygodniu 17, tygodniu 25, tygodniu 40 i zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariusza jakości życia w tygodniu 0, tygodniu 38, tygodniu 40-52.

Zakwalifikowani pacjenci będą leczeni standardową resekcją trzustki zgodnie z lokalizacją PanNET, po kursie (4 cykle) neoadjuwantowej PRRT z 177Lu-DOTATATE.

Pacjenci otrzymają skumulowaną aktywność 29 600 MBq (800 mCi), podzieloną na 4 podania (lub cykle) po 7 400 MBq (200 mCi), z przerwami w leczeniu wynoszącymi 6-8 tygodni. Aktywność 177Lu-DOTATATE w jednym cyklu (i w konsekwencji aktywność skumulowana) może być zmniejszona, jeśli w trakcie PRRT wystąpi istotna toksyczność krwi i nerek lub inne działania niepożądane.

177Lu-DOTATATE będzie powoli wstrzykiwany dożylnie przez okres 30 minut przy użyciu dedykowanego systemu pomp infuzyjnych.

Podczas podawania terapii, prowadzonej w wydzielonym pomieszczeniu Oddziału Medycyny Nuklearnej, personel Fizyki Zdrowia będzie monitorował pacjenta za pomocą komory jonizacyjnej, w celu sprawdzenia kompletności podania radiopeptydu.

W celu uzyskania odpowiedniego nawodnienia pacjenta oraz ochrony miąższu nerki w fazie wydalania radiofarmaceutyku przed nadmiernym kanalikowym wychwytem zwrotnym radiopetydu, podanie radiofarmaceutyku będzie poprzedzone i zakończone (nieprzerwanie) dożylnym wlewem 1000 ml 0,9% roztworu chlorku sodu zawierającego chlorowodorek L-argininy i/lub lizynę.

Emisja gamma 177Lu (113 i 208 KeV, względna obfitość odpowiednio 6 i 11%) pozwala na odpowiednią obserwację biodystrybucji radiofarmaceutyku podczas całej fazy terapeutycznej.

Po 16-24 godzinach od podania 177Lu-DOTATATE (i dla każdego cyklu leczenia) pacjenci będą poddani badaniu przedniego i tylnego całego ciała (zdjęcie będzie pozyskiwane na matrycy 128x512, za pomocą dwugłowicowej kamery gamma, wyposażonej w niskoenergetyczny kolimator o wysokiej rozdzielczości (LEHR), z oknem energetycznym ustawionym na piki 177Lu.) w celu weryfikacji prawidłowej biodystrybucji radiofarmaceutyku i jego ogniskowego wychwytu w docelowych zmianach chorobowych.

Ponadto, w 1. i 4. cyklu, jeśli jest to wykonalne i wskazane, zostanie przeprowadzona dokładniejsza ocena obrazowa za pomocą obrazowania SPECT lub SPECT/CT (6-24 godzin po podaniu), w celu ilościowego określenia procentu wychwytu radiofarmaceutyku i okresu półtrwania , dawki pochłoniętej, skutecznej dawki biologicznej (BED), równoważnej dawki jednolitej (EUD) zarówno w zmianach docelowych, jak i narządach krytycznych (szpik kostny i nerki) oraz skorelować te parametry z odpowiedzią na leczenie) oraz z profilem toksyczności.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani ponownej ocenie 3 miesiące po 4. cyklu PRRT, w celu oceny odsetka obiektywnej odpowiedzi radiologicznej, zgodnie z mRECIST.

Pacjenci zostaną poddani standardowej operacji trzustki oraz limfadenektomii w jednym z uczestniczących miejsc chirurgicznych określonych w protokole. Resekcja trzustki zostanie przeprowadzona zgodnie z lokalizacją i rozszerzona na pobliskie narządy i/lub naczynia w przypadku inwazji. W przypadku obecności przerzutów w wątrobie można wykonać jednoczesną resekcję wątroby.

Ocena wyników. 90-dniowa śmiertelność i zachorowalność pooperacyjna zostaną sklasyfikowane zgodnie z definicją zaproponowaną przez Dindo i in.

Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi radiologicznej na PRRT z 177Lu-OTATATE według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST).

Jakość życia (QoL) w trakcie diagnostyki, po neoadiuwantowej PRRT i po chirurgicznej resekcji trzustki będzie oceniana za pomocą kwestionariusza EORTC-QLQ-C30.

Dane będą gromadzone za pomocą CRF, a informacje będą zapisywane w chronionej bazie danych.