PRRT neoadiuvante con 177Lu-DOTATATE seguito da intervento chirurgico per PanNET resecabile (NeoLuPaNET)

Fondamento logico:

In un recente studio è stata riportata una prima esperienza con PRRT neoadiuvante seguita da resezione chirurgica in pazienti affetti da PanNET. In questo studio, i pazienti con PanNET resecabili o potenzialmente resecabili ad alto rischio di recidiva dopo intervento chirurgico sottoposti a PRRT neoadiuvante sono stati confrontati con un gruppo di pazienti sottoposti a intervento chirurgico iniziale. Da notare che i pazienti sottoposti a PRRT neoadiuvante avevano un rischio significativamente inferiore di sviluppare una fistola pancreatica e un rischio inferiore di complicanze postoperatorie. Inoltre, tra quei pazienti sottoposti a resezione curativa, i pazienti che hanno ricevuto PRRT hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga dopo rispetto alla chirurgia iniziale. La PRRT neoadiuvante può essere un'opzione preziosa per ridurre il rischio di fallimento dopo l'intervento chirurgico nei pazienti con PanNET ad alto rischio di recidiva. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia della PRRT neoadiuvante non sono mai state studiate in uno studio prospettico.

Lo scopo principale di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia del PRRT neoadiuvante con 177Lu-DOTATATE seguito da resezione chirurgica per PanNET resecabili non funzionanti ad alto rischio di recidiva.

L'endpoint primario è il tasso di morbilità e mortalità postoperatoria a 90 giorni dopo PRRT neoadiuvante con 177Lu-DOTATATE seguito da resezione pancreatica e gli endpoint secondari sono:

1. Tasso di risposta radiologica obiettiva al PRRT con 177Lu-DOTATATE secondo i criteri RECIST modificati (mRECIST)
2. Qualità della vita (QoL) dopo PRRT neoadiuvante seguita da resezione chirurgica pancreatica.

Lo studio è concepito come uno studio prospettico di fase II a braccio singolo. Parteciperanno allo studio 8 centri italiani (6 siti chirurgici, 2 siti di medicina nucleare).

I pazienti saranno reclutati per 12 mesi. Lo studio terminerà 2 mesi dopo l'operazione dell'ultimo paziente arruolato e la durata totale dello studio sarà di 24 mesi.

Misura di prova:

Utilizzando il metodo della dimensione del campione di fase II a stadio singolo, abbiamo stimato una dimensione del campione di 30 pazienti per verificare se la percentuale di pazienti senza complicanze postoperatorie (risposte) è maggiore o uguale al 57% (p1) o inferiore a 39 % (p0).

Per essere arruolati nello studio, tutti i pazienti devono avere una conferma citologica/istologica di PanNET e soddisfare uno o più criteri di inclusione. Inoltre, tutti i criteri di esclusione avrebbero dovuto essere esclusi.

I pazienti saranno sottoposti ai seguenti esami di laboratorio alla settimana 0, settimana 1, settimana 9, settimana 17, settimana 25, settimana 38, settimana 40, settimana 45-52: conta delle cellule del sangue, urea, creatinina, sodio, potassio, cloruro, calcio, glucosio, bilirubina, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, albumina, test delle urine. Gravindex verrà eseguito alla settimana 0, settimana 1, settimana 9, settimana 17, settimana 25, settimana 40 e verrà chiesto loro di compilare un questionario sulla qualità della vita alla settimana 0, settimana 38, settimana 40-52.

I pazienti arruolati saranno trattati con resezione pancreatica standard secondo la localizzazione PanNET, dopo un ciclo (4 cicli) di PRRT neoadiuvante con 177Lu-DOTATATE.

I pazienti riceveranno un'attività cumulativa di 29.600 MBq (800 mCi), suddivisa in 4 somministrazioni (o cicli) di 7.400 MBq (200 mCi) ciascuna, con intervalli di trattamento di 6-8 settimane. L'attività per ciclo di 177Lu-DOTATATE (e di conseguenza l'attività cumulativa) potrebbe essere ridotta se durante il corso della PRRT si verificheranno rilevanti tossicità ematica e renale o altri effetti collaterali.

177Lu-DOTATATE verrà iniettato lentamente per via endovenosa per un periodo di 30 minuti e utilizzando un sistema di infusione a pompa dedicato.

Durante la somministrazione della terapia, effettuata in una sala dedicata della Divisione di Medicina Nucleare, il personale di Fisica Sanitaria monitorerà il paziente mediante una camera di ionizzazione, al fine di verificare la completezza della somministrazione del radiopeptide.

Al fine di ottenere un'adeguata idratazione del paziente e proteggere il parenchima renale durante la fase di escrezione del radiofarmaco da un eccessivo reuptake tubulare del radiopetide, la somministrazione del radiofarmaco sarà preceduta e seguita (senza interruzione) con infusione endovenosa di 1000 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% contenente L-arginina cloridrato e/o lisina.

L'emissione gamma di 177Lu (113 e 208 KeV, abbondanza relativa 6 e 11%, rispettivamente) consente un'adeguata osservazione della biodistribuzione radiofarmaceutica durante l'intera fase terapeutica.

Dopo 16-24 ore dalla somministrazione di 177Lu-DOTATATE (e per ogni ciclo di trattamento) i pazienti saranno sottoposti a scansione di tutto il corpo anteriore e posteriore (l'immagine sarà acquisita su una matrice 128x512, per mezzo di una gamma-camera a doppia testa, dotata di un collimatore ad alta risoluzione (LEHR) a bassa energia, con finestra energetica impostata su picchi di 177Lu.) al fine di verificare la corretta bio-distribuzione del radiofarmaco e il suo assorbimento focale nelle lesioni bersaglio.

Inoltre, al 1° e al 4° ciclo, quando fattibile e indicato, verrà eseguita una valutazione di imaging più accurata utilizzando l'imaging SPECT o SPECT/CT (6-24 ore dopo la somministrazione), al fine di quantificare la percentuale di assorbimento del radiofarmaco e l'emivita , dose assorbita, dose biologica efficace (BED), dose uniforme equivalente (EUD) sia nelle lesioni bersaglio che negli organi critici (midollo osseo e rene) e correlare tali parametri con la risposta al trattamento) e con il profilo di tossicità.

Tutti i pazienti saranno rivalutati 3 mesi dopo il 4° ciclo di PRRT, al fine di valutare il tasso di risposta radiologica obiettiva, secondo mRECIST.

I pazienti saranno sottoposti a chirurgia pancreatica standard più linfoadenectomia in uno dei siti chirurgici partecipanti identificati nel protocollo. La resezione pancreatica sarà eseguita in base alla localizzazione ed estesa agli organi e/o vasi vicini in presenza di invasione. La concomitante resezione epatica può essere eseguita in presenza di metastasi epatiche.

Valutazione dei risultati. La mortalità e la morbilità post-operatoria a 90 giorni saranno classificate secondo la definizione proposta da Dindo et al.

Il tasso di risposta radiologica obiettiva al PRRT con 177Lu-OTATATE secondo i criteri RECIST modificati (mRECIST).

La qualità della vita (QoL) all'iter diagnostico, dopo PRRT neoadiuvante e dopo resezione chirurgica del pancreas, sarà valutata mediante il questionario EORTC-QLQ-C30.

I dati saranno raccolti con CRF e le informazioni saranno registrate in un database protetto.