Neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE etterfulgt av kirurgi for resectable PanNET (NeoLuPaNET)

Begrunnelse:

I en nylig studie ble det rapportert en første erfaring med neoadjuvant PRRT etterfulgt av kirurgisk reseksjon hos pasienter påvirket av PanNETs. I denne studien ble pasienter med resekterbare eller potensielt resektable PanNETs med høy risiko for residiv etter operasjon som gjennomgikk neoadjuvant PRRT sammenlignet med en gruppe pasienter som gjennomgikk kirurgi på forhånd. Det er verdt å merke seg at pasienter som gjennomgikk neoadjuvant PRRT hadde en betydelig lavere risiko for å utvikle bukspyttkjertelfistel og en lavere risiko for postoperative komplikasjoner. Dessuten, blant de pasientene som gjennomgikk kurativ reseksjon, hadde pasienter som fikk PRRT en progresjonsfri overlevelse betydelig lenger etter sammenlignet med forhåndsoperasjon. Neoadjuvant PRRT kan være et verdifullt alternativ for å redusere risikoen for svikt etter operasjon hos pasienter med PanNETs som har høy risiko for tilbakefall. Ikke desto mindre har sikkerheten og effekten av neoadjuvant PRRT aldri blitt undersøkt i en prospektiv studie.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere sikkerheten og effekten av neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE etterfulgt av kirurgisk reseksjon for resekterbare ikke-fungerende PanNETs med høy risiko for residiv.

Det primære endepunktet er frekvensen av postoperativ 90-dagers morbiditet og mortalitet etter neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE etterfulgt av pankreasreseksjon, og de sekundære endepunktene er:

1. Frekvens for objektiv radiologisk respons på PRRT med 177Lu-DOTATATE i henhold til modifiserte RECIST-kriterier (mRECIST)
2. Livskvalitet (QoL) etter neoadjuvant PRRT etterfulgt av pankreaskirurgisk reseksjon.

Studien er designet som en prospektiv fase II enarmsstudie. 8 italienske sentre vil delta i studien (6 operasjonssteder, 2 nukleærmedisinske steder).

Pasienter skal rekrutteres i 12 måneder. Studien avsluttes 2 måneder etter operasjonen av den siste pasienten som ble registrert og den totale varigheten av studien vil være 24 måneder.

Eksempelstørrelse:

Ved å bruke enkelt-trinns fase II prøvestørrelsesmetode estimerte vi en prøvestørrelse på 30 pasienter for å teste om andelen pasienter uten postoperative komplikasjoner (responser) er mer enn eller lik 57 % (p1 ) eller mindre enn lik 39 % (po).

For å bli med i studien bør alle pasientene ha en cytologisk/histologisk bekreftelse av PanNET og oppfylle ett eller flere inklusjonskriterier. Dessuten burde alle eksklusjonskriteriene vært utelukket.

Pasientene vil gjennomgå følgende laboratorieundersøkelser i uke 0, uke 1, uke 9, uke 17, uke 25, uke 38, uke 40, uke 45-52: antall blodceller, urea, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, glukose, bilirubin, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, Albumin, urinprøve. Gravindex vil bli utført i uke 0, uke 1, uke 9, uke 17, uke 25, uke 40 og de vil bli bedt om å fylle ut et livskvalitetsspørreskjema på wwk 0, uke 38, uke 40-52.

Registrerte pasienter vil bli behandlet med standard bukspyttkjertelreseksjon i henhold til PanNET-lokalisering, etter et kurs (4 sykluser) med neoadjuvant PRRT med 177Lu-DOTATATE.

Pasientene vil motta en kumulativ aktivitet på 29.600 MBq (800 mCi), fordelt på 4 administrasjoner (eller sykluser) på 7.400 MBq (200 mCi) hver, med behandlingsintervaller på 6-8 uker. Aktiviteten per syklus av 177Lu-DOTATATE (og følgelig den kumulative aktiviteten) kan reduseres dersom relevant blod- og nyretoksisitet, eller andre bivirkninger, vil oppstå i løpet av PRRT.

177Lu-DOTATATE vil bli sakte injisert intravenøst ​​over en periode på 30 minutter og ved hjelp av et dedikert infusjonspumpesystem.

Under administreringen av terapien, utført i et dedikert rom i Nuclear Medicine Division, vil helsefysikkstaben overvåke pasienten ved hjelp av et ioniseringskammer, for å kontrollere fullstendigheten av radiopeptidadministrasjonen.

For å oppnå en tilstrekkelig hydrering av pasienten og for å beskytte nyreparenkymet under utskillelsesfasen av radiofarmasøytikumet fra et overdreven tubulært gjenopptak av radiopeptid, vil administrasjonen av radiofarmasøytikumet bli forut og fulgt (uten avbrudd) med intravenøs infusjon av 1000 ml 0,9 % natriumkloridløsning som inneholder L-argininhydroklorid og/eller lysin.

Gamma-emisjonen av 177Lu (113 og 208 KeV, henholdsvis relativ overflod 6 og 11 %) tillater en passende observasjon av den radiofarmasøytiske biofordelingen under hele den terapeutiske fasen.

Etter 16-24 timer etter administrering av 177Lu-DOTATATE (og for hver behandlingssyklus) vil pasienter gjennomgå fremre og bakre helkroppsskanning (bildebehandling vil bli tatt på en 128x512 matrise, ved hjelp av et dobbelthodet gamma-kamera, utstyrt med et lavenergi høyoppløselig kollimator (LEHR), med energetisk vindu satt på 177Lu-topper.) for å verifisere riktig biofordeling av radiofarmasøytikumet og dets fokale opptak i mållesjonene.

I tillegg, ved første og fjerde syklus, når det er mulig og indisert, vil en mer nøyaktig bildevurdering bli utført ved å bruke SPECT eller SPECT/CT-avbildning (6-24 timer etter administrering), for å kvantifisere prosentandelen av radiofarmasøytisk opptak og halveringstid , absorbert dose, effektiv biologisk dose (BED), ekvivalent uniform dose (EUD) både i mållesjoner og kritiske organer (benmarg og nyre) og korreler disse parameterne med responsen på behandlingen) og med toksisitetsprofilen.

Alle pasienter vil bli re-evaluert 3 måneder etter den fjerde syklusen av PRRT, for å vurdere graden av objektiv radiologisk respons, ifølge mRECIST.

Pasienter vil gjennomgå standard bukspyttkjertelkirurgi pluss lymfadenektomi på et av de deltakende operasjonsstedene som er identifisert i protokollen. Pankreasreseksjon vil bli utført i henhold til lokalisering og utvidet til nærliggende organer og/eller kar når invasjon er tilstede. Samtidig leverreseksjon kan utføres i nærvær av levermetastaser.

Vurdering av resultater. 90 dagers postoperativ mortalitet og sykelighet vil bli klassifisert i henhold til definisjonen foreslått av Dindo et al.

Frekvensen av objektiv radiologisk respons på PRRT med 177Lu-OTATATE i henhold til modifiserte RECIST-kriterier (mRECIST).

Livskvaliteten (QoL) ved diagnostisk oppfølging, etter neoadjuvant PRRT og etter pankreaskirurgisk reseksjon, vil bli evaluert med EORTC-QLQ-C30 spørreskjema.

Data vil bli samlet inn med CRF-er og informasjon vil bli registrert i en beskyttet database.