PRRT neoadjuvante com 177Lu-DOTATATE seguido de cirurgia para PanNET ressecável (NeoLuPaNET)

Justificativa:

Em um estudo recente, foi relatada uma experiência inicial com PRRT neoadjuvante seguido de ressecção cirúrgica em pacientes afetados por PanNETs. Neste estudo, pacientes com PanNETs ressecáveis ​​ou potencialmente ressecáveis ​​com alto risco de recorrência após cirurgia submetidos a PRRT neoadjuvante foram comparados com um grupo de pacientes submetidos à cirurgia inicial. Digno de nota, os pacientes submetidos a PRRT neoadjuvante tiveram um risco significativamente menor de desenvolver fístula pancreática e um menor risco de complicações pós-operatórias. Além disso, entre os pacientes submetidos à ressecção curativa, os pacientes que receberam PRRT tiveram uma sobrevida livre de progressão significativamente mais longa em comparação com a cirurgia inicial. O PRRT neoadjuvante pode ser uma opção valiosa para reduzir o risco de falha após a cirurgia em pacientes com PanNETs com alto risco de recorrência. No entanto, a segurança e a eficácia do PRRT neoadjuvante nunca foram investigadas em um estudo prospectivo.

O principal objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia do PRRT neoadjuvante com 177Lu-DOTATATE seguido de ressecção cirúrgica para PanNETs ressecáveis ​​não funcionantes com alto risco de recorrência.

O endpoint primário é a taxa de morbidade e mortalidade pós-operatória de 90 dias após PRRT neoadjuvante com 177Lu-DOTATATE seguido de ressecção pancreática e os endpoints secundários são:

1. Taxa de resposta radiológica objetiva ao PRRT com 177Lu-DOTATATE de acordo com os critérios RECIST modificados (mRECIST)
2. Qualidade de vida (QoL) após PRRT neoadjuvante seguido de ressecção cirúrgica pancreática.

O estudo foi concebido como um estudo prospectivo de fase II de braço único. Oito centros italianos participarão do estudo (6 centros cirúrgicos, 2 centros de medicina nuclear).

Os pacientes serão recrutados por 12 meses. O estudo terminará 2 meses após a operação do último paciente inscrito e a duração total do estudo será de 24 meses.

Tamanho da amostra:

Usando o método de tamanho de amostra de estágio único Fase II, estimamos um tamanho de amostra de 30 pacientes para testar se a proporção de pacientes sem complicações pós-operatórias (respostas) é maior ou igual a 57% (p1) ou menor que igual a 39 % (p0).

Para serem incluídos no estudo, todos os pacientes deveriam ter confirmação citológica/histológica de PanNET e atender a um ou mais critérios de inclusão. Além disso, todos os critérios de exclusão deveriam ter sido descartados.

Os pacientes serão submetidos aos seguintes exames laboratoriais na semana 0, semana 1, semana 9, semana 17, semana 25, semana 38, semana 40, semana 45-52: hemograma, uréia, creatinina, sódio, potássio, cloreto, cálcio, glicose, bilirrubina, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, albumina, exame de urina. Gravindex será executado na semana 0, semana 1, semana 9, semana 17, semana 25, semana 40 e eles serão solicitados a preencher um questionário de qualidade de vida na semana 0, semana 38, semana 40-52.

Os pacientes inscritos serão tratados com ressecção pancreática padrão de acordo com a localização PanNET, após um curso (4 ciclos) de PRRT neoadjuvante com 177Lu-DOTATATE.

Os pacientes receberão uma atividade cumulativa de 29.600 MBq (800 mCi), dividida em 4 administrações (ou ciclos) de 7.400 MBq (200 mCi) cada, com intervalos de tratamento de 6-8 semanas. A atividade por ciclo de 177Lu-DOTATATE (e, conseqüentemente, a atividade cumulativa) pode ser reduzida se ocorrer toxicidade sanguínea e renal relevante, ou outros efeitos colaterais, durante o curso do PRRT.

O 177Lu-DOTATATE será injetado lentamente por via intravenosa durante um período de 30 minutos e usando um sistema de bomba de infusão dedicado.

Durante a administração da terapia, realizada em sala própria da Divisão de Medicina Nuclear, a equipe de Física Sanitária acompanhará o paciente por meio de uma câmara de ionização, a fim de verificar a integralidade da administração do radiopeptídeo.

A fim de obter uma hidratação adequada do paciente e proteger o parênquima renal durante a fase de excreção do radiofármaco de uma recaptação tubular excessiva de radiopetídeo, a administração do radiofármaco será precedida e seguida (sem interrupção) com infusão intravenosa de 1000 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% contendo cloridrato de L-arginina e/ou lisina.

A emissão gama do 177Lu (113 e 208 KeV, abundância relativa 6 e 11%, respectivamente) permite uma observação adequada da biodistribuição do radiofármaco durante toda a fase terapêutica.

Após 16-24 horas da administração de 177Lu-DOTATATE (e para cada ciclo de tratamento), os pacientes serão submetidos a varredura de corpo inteiro anterior e posterior (as imagens serão adquiridas em uma matriz de 128x512, por meio de uma gama-câmera de cabeça dupla, equipada com um colimador de baixa energia e alta resolução (LEHR), com janela energética fixada em picos de 177Lu.) para verificar a correta biodistribuição do radiofármaco e sua captação focal nas lesões-alvo.

Além disso, no 1º e 4º ciclo, quando viável e indicado, uma avaliação de imagem mais precisa será realizada usando SPECT ou SPECT/CT (6-24 horas após a administração), a fim de quantificar a porcentagem de absorção e meia-vida do radiofármaco , dose absorvida, dose biológica efetiva (BED), dose uniforme equivalente (EUD) tanto em lesões-alvo quanto em órgãos críticos (medula óssea e rim) e correlacionar esses parâmetros com a resposta ao tratamento) e com o perfil de toxicidade.

Todos os pacientes serão reavaliados 3 meses após o 4º ciclo de PRRT, a fim de avaliar a taxa de resposta radiológica objetiva, de acordo com o mRECIST.

Os pacientes serão submetidos a cirurgia pancreática padrão mais linfadenectomia em um dos locais cirúrgicos participantes identificados no protocolo. A ressecção pancreática será realizada de acordo com a localização e estendida para órgãos e/ou vasos próximos quando houver invasão. A ressecção hepática concomitante pode ser realizada na presença de metástase hepática.

Avaliação dos resultados. A mortalidade e morbidade pós-operatória em 90 dias serão classificadas de acordo com a definição proposta por Dindo et al.

A taxa de resposta radiológica objetiva ao PRRT com 177Lu-OTATATE de acordo com os critérios RECIST modificados (mRECIST).

A qualidade de vida (QV) na investigação diagnóstica, após PRRT neoadjuvante e após ressecção cirúrgica pancreática, será avaliada pelo questionário EORTC-QLQ-C30.

Os dados serão coletados com CRFs e as informações serão registradas em um banco de dados protegido.