Neoadjuvantní PRRT s 177Lu-DOTATATE Následovaný chirurgickým zákrokem pro resekabilní PanNET (NeoLuPaNET)

Odůvodnění:

V nedávné studii byly hlášeny první zkušenosti s neoadjuvantní PRRT s následnou chirurgickou resekcí u pacientů postižených PanNETs. V této studii byli pacienti s resekabilními nebo potenciálně resekabilními PanNETs s vysokým rizikem recidivy po operaci, kteří podstoupili neoadjuvantní PRRT, srovnáni se skupinou pacientů, kteří podstoupili operaci předem. Je třeba poznamenat, že pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní PRRT, měli významně nižší riziko rozvoje pankreatické píštěle a nižší riziko pooperačních komplikací. Navíc mezi pacienty, kteří podstoupili kurativní resekci, měli pacienti, kteří podstoupili PRRT, přežití bez progrese významně déle ve srovnání s první operací. Neoadjuvantní PRRT může být cennou možností, jak snížit riziko selhání po operaci u pacientů s PanNETs, ​​kteří mají vysoké riziko recidivy. Nicméně bezpečnost a účinnost neoadjuvantní PRRT nebyla nikdy zkoumána v prospektivní studii.

Hlavním cílem této studie je zhodnotit bezpečnost a účinnost neoadjuvantní PRRT s 177Lu-DOTATATE s následnou chirurgickou resekcí pro resekabilní nefunkční PanNET s vysokým rizikem recidivy.

Primárním cílovým parametrem je míra pooperační 90denní morbidity a mortality po neoadjuvantní PRRT s 177Lu-DOTATATE s následnou resekcí pankreatu a sekundárními cílovými body jsou:

1. Míra objektivní radiologické odpovědi na PRRT s 177Lu-DOTATATE podle modifikovaných kritérií RECIST (mRECIST)
2. Kvalita života (QoL) po neoadjuvantní PRRT s následnou chirurgickou resekcí pankreatu.

Studie je navržena jako prospektivní jednoramenná studie fáze II. Studie se zúčastní 8 italských center (6 chirurgických pracovišť, 2 pracoviště nukleární medicíny).

Pacienti budou přijímáni na 12 měsíců. Studie skončí 2 měsíce po operaci posledního zařazeného pacienta a celková délka studie bude 24 měsíců.

Velikost vzorku:

Pomocí metody velikosti vzorku Single-Stage II Phase II jsme odhadli velikost vzorku 30 pacientů k testování, zda je podíl pacientů bez pooperačních komplikací (odpovědí) větší nebo roven 57 % (p1 ) nebo menší než roven 39 % (p0).

Pro zařazení do studie by všichni pacienti měli mít cytologické/histologické potvrzení PanNET a splňovat jedno nebo více kritérií pro zařazení. Kromě toho měla být vyloučena všechna kritéria vyloučení.

Pacienti podstoupí následující laboratorní vyšetření v týdnu 0, týdnu 1, týdnu 9, týdnu 17, týdnu 25, týdnu 38, týdnu 40, týdnu 45-52: krevní obraz, urea, kreatinin, sodík, draslík, chlorid, vápník, glukóza, bilirubin, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, albumin, test moči. Gravindex bude proveden v týdnu 0, týdnu 1, týdnu 9, týdnu 17, týdnu 25, týdnu 40 a budou požádáni o vyplnění dotazníku kvality života v týdnu 0, týdnu 38, týdnu 40-52.

Zařazení pacienti budou léčeni standardní resekcí pankreatu podle lokalizace PanNET po cyklu (4 cyklech) neoadjuvantní PRRT s 177Lu-DOTATATE.

Pacienti obdrží kumulativní aktivitu 29 600 MBq (800 mCi), rozdělenou do 4 podání (nebo cyklů) po 7 400 MBq (200 mCi), každé s léčebnými intervaly 6-8 týdnů. Aktivita 177Lu-DOTATATE na cyklus (a následně kumulativní aktivita) může být snížena, pokud se v průběhu PRRT objeví relevantní krevní a renální toxicita nebo jiné vedlejší účinky.

177Lu-DOTATATE se bude pomalu podávat intravenózní injekcí po dobu 30 minut za použití speciálního infuzního pumpového systému.

Během podávání terapie, prováděné ve vyhrazené místnosti Divize nukleární medicíny, bude pracovník zdravotnické fyziky sledovat pacienta pomocí ionizační komory, aby zkontroloval úplnost podání radiopeptidu.

Aby byla zajištěna dostatečná hydratace pacienta a aby byl renální parenchym ve fázi vylučování radiofarmaka chráněn před nadměrným tubulárním zpětným vychytáváním radiopetidu, bude podání radiofarmaka předcházet a následovat (bez přerušení) intravenózní infuze radiofarmaka. 1000 ml 0,9% roztoku chloridu sodného obsahujícího L-arginin hydrochlorid a/nebo lysin.

Emise gama 177Lu (113 a 208 KeV, relativní abundance 6, resp. 11 %) umožňuje vhodné pozorování biodistribuce radiofarmaka během celé terapeutické fáze.

Po 16-24 hodinách od podání 177Lu-DOTATATE (a pro každý léčebný cyklus) pacienti podstoupí přední a zadní celotělové skenování (zobrazení bude pořízeno na matrici 128x512 pomocí dvouhlavé gamakamery vybavené nízkoenergetický kolimátor s vysokým rozlišením (LEHR), s energetickým oknem nastaveným na vrcholy 177Lu.) za účelem ověření správné biodistribuce radiofarmaka a jeho fokálního vychytávání do cílových lézí.

Navíc v 1. a 4. cyklu, pokud je to proveditelné a indikované, bude provedeno přesnější vyhodnocení zobrazení pomocí SPECT nebo SPECT/CT zobrazení (6-24 hodin po podání), aby se kvantifikovalo procento vychytávání radiofarmaka a poločas rozpadu. absorbovaná dávka, efektivní biologická dávka (BED), ekvivalentní jednotná dávka (EUD) jak v cílových lézích, tak v kritických orgánech (kostní dřeň a ledviny) a korelují tyto parametry s odpovědí na léčbu a s profilem toxicity.

Všichni pacienti budou přehodnoceni 3 měsíce po 4. cyklu PRRT, aby bylo možné posoudit míru objektivní radiologické odpovědi podle mRECIST.

Pacienti podstoupí standardní operaci slinivky břišní plus lymfadenektomii na jednom ze zúčastněných chirurgických míst uvedených v protokolu. Pankreatická resekce bude provedena podle lokalizace a rozšířena na blízké orgány a/nebo cévy, pokud je přítomna invaze. V přítomnosti jaterních metastáz může být provedena souběžná resekce jater.

Hodnocení výsledků. 90denní pooperační mortalita a morbidita budou klasifikovány podle definice navržené Dindo et al.

Míra objektivní radiologické odpovědi na PRRT s 177Lu-OTATATE podle modifikovaných kritérií RECIST (mRECIST).

Kvalita života (QoL) při diagnostickém vyšetření, po neoadjuvantní PRRT a po chirurgické resekci pankreatu bude hodnocena pomocí dotazníku EORTC-QLQ-C30.

Data budou shromažďována pomocí CRF a informace budou zaznamenány do chráněné databáze.