Неоадъювантная PRRT с 177Lu-DOTATATE с последующим хирургическим вмешательством по поводу резектабельного PanNET (NeoLuPaNET)

Обоснование:

В недавнем исследовании сообщалось о первоначальном опыте неоадъювантной PRRT с последующей хирургической резекцией у пациентов с PanNET. В этом исследовании пациенты с операбельными или потенциально операбельными панНЭО с высоким риском рецидива после операции, перенесшие неоадъювантную PRRT, сравнивались с группой пациентов, перенесших операцию заранее. Следует отметить, что пациенты, перенесшие неоадъювантную PRRT, имели значительно более низкий риск развития свищей поджелудочной железы и более низкий риск послеоперационных осложнений. Более того, среди тех пациентов, которым была проведена лечебная резекция, у пациентов, которым была проведена PRRT, выживаемость без прогрессирования заболевания после операции была значительно выше по сравнению с операцией. Неоадъювантная PRRT может быть ценным вариантом для снижения риска неудачи после хирургического вмешательства у пациентов с PanNET с высоким риском рецидива. Тем не менее безопасность и эффективность неоадъювантной PRRT никогда не изучались в проспективных исследованиях.

Основная цель этого исследования — оценить безопасность и эффективность неоадъювантной PRRT с 177Lu-DOTATATE с последующей хирургической резекцией операбельных нефункционирующих PanNET с высоким риском рецидива.

Первичной конечной точкой является показатель послеоперационной 90-дневной заболеваемости и смертности после неоадъювантной PRRT с 177Lu-DOTATATE с последующей резекцией поджелудочной железы, а вторичными конечными точками являются:

1. Скорость объективного радиологического ответа на PRRT с 177Lu-DOTATATE в соответствии с модифицированными критериями RECIST (mRECIST)
2. Качество жизни (КЖ) после неоадъювантной PRRT с последующей хирургической резекцией поджелудочной железы.

Исследование разработано как проспективное исследование II фазы с одной группой. В исследовании примут участие 8 итальянских центров (6 хирургических центров, 2 центра ядерной медицины).

Пациентов будут набирать на 12 месяцев. Исследование закончится через 2 месяца после операции последнего включенного в исследование пациента, а общая продолжительность исследования составит 24 месяца.

Размер образца:

Используя одноэтапный метод размера выборки фазы II, мы оценили размер выборки в 30 пациентов, чтобы проверить, является ли доля пациентов без послеоперационных осложнений (ответов) больше или равной 57% (p1) или меньше, чем равная 39 % (р0).

Для включения в исследование все пациенты должны иметь цитологическое/гистологическое подтверждение PanNET и соответствовать одному или нескольким критериям включения. Более того, все критерии исключения должны были быть исключены.

Пациенты будут проходить следующие лабораторные исследования на неделе 0, неделе 1, неделе 9, неделе 17, неделе 25, неделе 38, неделе 40, неделе 45-52: количество клеток крови, мочевина, креатинин, натрий, калий, хлорид, кальций, глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ, альбумин, анализ мочи. Gravindex будет проводиться на неделе 0, неделе 1, неделе 9, неделе 17, неделе 25, неделе 40, и им будет предложено заполнить анкету качества жизни на неделе 0, неделе 38, неделе 40-52.

Включенным пациентам будет проведена стандартная резекция поджелудочной железы по локализации PanNET после курса (4 цикла) неоадъювантной PRRT с 177Lu-DOTATATE.

Пациенты получат кумулятивную активность 29 600 МБк (800 мКи), разделенную на 4 введения (или цикла) по 7 400 МБк (200 мКи) каждое, с интервалами лечения 6-8 недель. Циклическая активность 177Lu-DOTATATE (и, следовательно, кумулятивная активность) может быть снижена, если во время курса PRRT возникнет соответствующая гематологическая и почечная токсичность или другие побочные эффекты.

177Lu-DOTATATE будет медленно вводиться внутривенно в течение 30 минут с использованием специальной инфузионной помпы.

Во время проведения терапии, проводимой в специально отведенном кабинете отделения ядерной медицины, сотрудники медицинской физики будут наблюдать за пациентом с помощью ионизационной камеры, чтобы проверить полноту введения радиопептида.

Для обеспечения адекватной гидратации пациента и защиты почечной паренхимы в фазе экскреции радиофармпрепарата от избыточного канальцевого обратного захвата радиопептида введение радиофармпрепарата будет предваряться и сопровождаться (без перерыва) внутривенной инфузией 1000 мл 0,9% раствора хлорида натрия, содержащего гидрохлорид L-аргинина и/или лизин.

Гамма-излучение 177Lu (113 и 208 кэВ, относительное содержание 6 и 11% соответственно) позволяет надлежащим образом наблюдать биораспределение радиофармацевтического препарата в течение всей терапевтической фазы.

Через 16-24 часа после введения 177Lu-DOTATATE (и для каждого цикла лечения) пациенты будут проходить переднее и заднее сканирование всего тела (изображение будет получено на матрице 128x512 с помощью двусторонней гамма-камеры, оснащенной низкоэнергетический коллиматор высокого разрешения (LEHR) с энергетическим окном, установленным на пиках 177Lu.), чтобы проверить правильное биораспределение радиофармпрепарата и его фокальное поглощение целевыми поражениями.

Кроме того, на 1-м и 4-м циклах, когда это возможно и показано, будет выполняться более точная визуализирующая оценка с использованием ОФЭКТ или ОФЭКТ/КТ (через 6–24 часа после введения) для количественного определения процента поглощения радиофармпрепарата и периода полувыведения. , поглощенная доза, эффективная биологическая доза (ЭБД), эквивалентная равномерная доза (ЭУД) как в очагах поражения, так и в критических органах (костный мозг и почки) и коррелируют эти параметры с ответом на лечение) и с профилем токсичности.

Все пациенты будут повторно обследованы через 3 месяца после 4-го цикла PRRT, чтобы оценить скорость объективного радиологического ответа в соответствии с mRECIST.

Пациентам будет проведена стандартная операция на поджелудочной железе плюс лимфаденэктомия в одном из участвующих хирургических участков, указанных в протоколе. Резекция поджелудочной железы выполняется в зависимости от локализации и распространяется на близлежащие органы и/или сосуды при наличии инвазии. Сопутствующая резекция печени может быть выполнена при наличии метастазов в печени.

Оценка результатов. 90-дневная послеоперационная смертность и заболеваемость будут классифицироваться в соответствии с определением, предложенным Dindo et al.

Скорость объективного радиологического ответа на PRRT с 177Lu-OTATATE в соответствии с модифицированными критериями RECIST (mRECIST).

Качество жизни (КЖ) при диагностическом обследовании, после неоадъювантной PRRT и после хирургической резекции поджелудочной железы будет оцениваться с помощью опросника EORTC-QLQ-C30.

Данные будут собираться с помощью CRF, а информация будет записываться в защищенную базу данных.