PRRT neoadyuvante con 177Lu-DOTATATE seguido de cirugía para PanNET resecable (NeoLuPaNET)

Razón fundamental:

En un estudio reciente se reportó una experiencia inicial con PRRT neoadyuvante seguida de resección quirúrgica en pacientes afectos de PanNET. En este estudio, los pacientes con PanNET resecables o potencialmente resecables con alto riesgo de recurrencia después de la cirugía que se sometieron a PRRT neoadyuvante se compararon con un grupo de pacientes que se sometieron a cirugía inicial. Es de destacar que los pacientes que se sometieron a PRRT neoadyuvante tuvieron un riesgo significativamente menor de desarrollar fístula pancreática y un menor riesgo de complicaciones posoperatorias. Además, entre los pacientes que se sometieron a una resección curativa, los pacientes que recibieron PRRT tuvieron una supervivencia sin progresión significativamente más prolongada en comparación con la cirugía inicial. La PRRT neoadyuvante puede ser una opción valiosa para reducir el riesgo de fracaso después de la cirugía en pacientes con PanNET que tienen un alto riesgo de recurrencia. Sin embargo, la seguridad y la eficacia de la PRRT neoadyuvante nunca se han investigado en un ensayo prospectivo.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de la PRRT neoadyuvante con 177Lu-DOTATATE seguida de resección quirúrgica para PanNET resecables no funcionantes con alto riesgo de recurrencia.

El punto final primario es la Tasa de morbilidad y mortalidad postoperatoria a los 90 días después de PRRT neoadyuvante con 177Lu-DOTATATE seguido de resección pancreática y los puntos finales secundarios son:

1. Tasa de respuesta radiológica objetiva a PRRT con 177Lu-DOTATATE según criterios RECIST modificados (mRECIST)
2. Calidad de vida (QoL) después de PRRT neoadyuvante seguida de resección quirúrgica pancreática.

El estudio está diseñado como un ensayo prospectivo de fase II de un solo brazo. 8 centros italianos participarán en el estudio (6 sitios quirúrgicos, 2 sitios de medicina nuclear).

Los pacientes serán reclutados durante 12 meses. El estudio finalizará 2 meses después de la operación del último paciente inscrito y la duración total del estudio será de 24 meses.

Tamaño de la muestra:

Utilizando el método de tamaño de muestra de Fase II de Etapa Única, estimamos un tamaño de muestra de 30 pacientes para probar si la proporción de pacientes sin complicaciones postoperatorias (respuestas) es mayor o igual al 57% (p1) o menor que igual a 39 % (p0).

Para participar en el estudio, todos los pacientes deben tener una confirmación citológica/histológica de PanNET y cumplir con uno o más criterios de inclusión. Además, todos los criterios de exclusión deberían haberse descartado.

Los pacientes se someterán a los siguientes exámenes de laboratorio en la semana 0, semana 1, semana 9, semana 17, semana 25, semana 38, semana 40, semana 45-52: hemograma, urea, creatinina, sodio, potasio, cloruro, calcio, glucosa, bilirrubina, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, albúmina, análisis de orina. Gravindex se ejecutará en la semana 0, semana 1, semana 9, semana 17, semana 25, semana 40 y se les pedirá que completen un cuestionario de calidad de vida en la semana 0, semana 38, semana 40-52.

Los pacientes incluidos serán tratados con resección pancreática estándar según la localización PanNET, después de un curso (4 ciclos) de PRRT neoadyuvante con 177Lu-DOTATATE.

Los pacientes recibirán una actividad acumulada de 29.600 MBq (800 mCi), dividida en 4 administraciones (o ciclos) de 7.400 MBq (200 mCi) cada una, con intervalos de tratamiento de 6-8 semanas. La actividad por ciclo de 177Lu-DOTATATO (y, en consecuencia, la actividad acumulada) podría reducirse si se produjera toxicidad sanguínea y renal relevante, u otros efectos secundarios, durante el transcurso de la PRRT.

177Lu-DOTATATE se inyectará lentamente por vía intravenosa durante un período de 30 minutos y utilizando un sistema de bomba de infusión dedicado.

Durante la administración de la terapia, realizada en una sala dedicada de la División de Medicina Nuclear, el personal de Física de la Salud realizará un seguimiento del paciente mediante una cámara de ionización, con el fin de comprobar la integridad de la administración del radiopéptido.

Para obtener una hidratación adecuada del paciente y proteger el parénquima renal durante la fase de excreción del radiofármaco de una recaptación tubular excesiva de radiopéptido, la administración del radiofármaco irá precedida y seguida (sin interrupción) de infusión intravenosa de 1000 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene clorhidrato de L-Arginina y/o Lisina.

La emisión gamma de 177Lu (113 y 208 KeV, abundancia relativa 6 y 11%, respectivamente) permite una adecuada observación de la biodistribución del radiofármaco durante toda la fase terapéutica.

Después de 16-24 horas desde la administración de 177Lu-DOTATATE (y para cada ciclo de tratamiento), los pacientes se someterán a un escaneo anterior y posterior de todo el cuerpo (las imágenes se adquirirán en una matriz de 128x512, por medio de una cámara gamma de dos cabezas, equipada con un colimador de baja energía y alta resolución (LEHR), con ventana energética fijada en picos de 177Lu) para verificar la correcta biodistribución del radiofármaco y su captación focal en las lesiones diana.

Además, en el primer y cuarto ciclo, cuando sea factible y esté indicado, se realizará una evaluación de imagen más precisa utilizando imágenes SPECT o SPECT/CT (6-24 horas después de la administración), para cuantificar el porcentaje de captación y vida media del radiofármaco. , dosis absorbida, dosis biológica efectiva (BED), dosis uniforme equivalente (DUE) tanto en lesiones diana como en órganos críticos (médula ósea y riñón) y correlacionar estos parámetros con la respuesta al tratamiento) y con el perfil de toxicidad.

Todos los pacientes serán reevaluados 3 meses después del 4º ciclo de PRRT, para evaluar la tasa de respuesta radiológica objetiva, según mRECIST.

Los pacientes se someterán a cirugía pancreática estándar más linfadenectomía en uno de los sitios quirúrgicos participantes identificados en el protocolo. La resección pancreática se realizará de acuerdo a la localización y se extenderá a órganos y/o vasos cercanos cuando exista invasión. Se puede realizar una resección hepática concomitante en presencia de metástasis hepática.

Evaluación de los resultados. La mortalidad y la morbilidad postoperatoria a los 90 días se clasificarán según la definición propuesta por Dindo et al.

Tasa de respuesta radiológica objetiva a PRRT con 177Lu-OTATATE según criterios RECIST modificados (mRECIST).

La calidad de vida (CdV) en el momento del diagnóstico, después de la PRRT neoadyuvante y después de la resección quirúrgica pancreática, se evaluará mediante el cuestionario EORTC-QLQ-C30.

Los datos se recopilarán con CRF y la información se registrará en una base de datos protegida.