Neoadjuvante PRRT met 177Lu-DOTATATE gevolgd door chirurgie voor resectabele PanNET (NeoLuPaNET)

Grondgedachte:

In een recent onderzoek werd een eerste ervaring gerapporteerd met neoadjuvante PRRT gevolgd door chirurgische resectie bij patiënten met PanNET's. In deze studie werden patiënten met reseceerbare of potentieel resectabele PanNET's met een hoog risico op recidief na een operatie die neoadjuvante PRRT ondergingen, vergeleken met een groep patiënten die vooraf een operatie ondergingen. Merk op dat patiënten die neoadjuvante PRRT ondergingen een significant lager risico hadden op het ontwikkelen van pancreasfistels en een lager risico op postoperatieve complicaties. Bovendien hadden patiënten die een curatieve resectie ondergingen, een progressievrije overleving die significant langer was na een eerdere operatie dan de patiënten die PRRT hadden ondergaan. Neoadjuvante PRRT kan een waardevolle optie zijn om het risico op falen na een operatie te verminderen bij patiënten met PanNET's die een hoog risico op herhaling lopen. Desalniettemin is de veiligheid en werkzaamheid van neoadjuvante PRRT nooit in een prospectieve studie onderzocht.

Het hoofddoel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van neoadjuvante PRRT met 177Lu-DOTATATE gevolgd door chirurgische resectie van reseceerbare niet-functionerende PanNET's met een hoog risico op recidief.

Het primaire eindpunt is het percentage postoperatieve morbiditeit en mortaliteit na 90 dagen na neoadjuvante PRRT met 177Lu-DOTATATE gevolgd door pancreasresectie en de secundaire eindpunten zijn:

1. Percentage objectieve radiologische respons op PRRT met 177Lu-DOTATATE volgens gewijzigde RECIST-criteria (mRECIST)
2. Kwaliteit van leven (QoL) na neoadjuvante PRRT gevolgd door pancreaschirurgische resectie.

De studie is opgezet als een prospectieve fase II eenarmige studie. 8 Italiaanse centra zullen aan de studie deelnemen (6 chirurgische sites, 2 sites voor nucleaire geneeskunde).

Patiënten worden geworven voor 12 maanden. De studie eindigt 2 maanden na de operatie van de laatste ingeschreven patiënt en de totale duur van de studie zal 24 maanden zijn.

Steekproefgrootte:

Door gebruik te maken van de Single-Stage Fase II-steekproefgroottemethode, schatten we een steekproefomvang van 30 patiënten om te testen of het percentage patiënten zonder postoperatieve complicaties (responsen) meer dan of gelijk is aan 57% (p1) of minder dan gelijk aan 39 % (p0).

Om in het onderzoek te worden opgenomen, moeten alle patiënten een cytologische/histologische bevestiging van PanNET hebben en aan een of meer inclusiecriteria voldoen. Bovendien hadden alle uitsluitingscriteria moeten worden uitgesloten.

Patiënten ondergaan de volgende laboratoriumonderzoeken in week 0, week 1, week 9, week 17, week 25, week 38, week 40, week 45-52: aantal bloedcellen, ureum, creatinine, natrium, kalium, cloride, calcium, glucose, bilirubine, AST, ALT, LDH, GGT, ALP, albumine, urinetest. Gravindex wordt uitgevoerd in week 0, week 1, week 9, week 17, week 25, week 40 en ze zullen worden gevraagd om een ​​vragenlijst over de kwaliteit van leven in te vullen in wk 0, week 38, week 40-52.

Ingeschreven patiënten zullen worden behandeld met standaard pancreasresectie volgens PanNET-lokalisatie, na een kuur (4 cycli) van neoadjuvante PRRT met 177Lu-DOTATATE.

Patiënten krijgen een cumulatieve activiteit van 29.600 MBq (800 mCi), verdeeld over 4 toedieningen (of cycli) van elk 7.400 MBq (200 mCi), met behandelingsintervallen van 6-8 weken. De activiteit per cyclus van 177Lu-DOTATATE (en bijgevolg de cumulatieve activiteit) kan verminderd zijn als relevante bloed- en niertoxiciteit of andere bijwerkingen optreden tijdens het verloop van PRRT.

177Lu-DOTATATE wordt langzaam intraveneus geïnjecteerd gedurende een periode van 30 minuten en met behulp van een speciaal pompsysteem voor infusie.

Tijdens de toediening van de therapie, uitgevoerd in een speciale kamer van de afdeling Nucleaire Geneeskunde, zal het personeel van de Fysica de patiënt monitoren door middel van een ionisatiekamer om de volledigheid van de radiopeptide-toediening te controleren.

Om een ​​adequate hydratatie van de patiënt te verkrijgen en om het nierparenchym tijdens de uitscheidingsfase van het radiofarmacon te beschermen tegen een overmatige tubulaire heropname van radioactief peptide, zal de toediening van het radiofarmacon worden voorafgegaan en gevolgd (zonder onderbreking) door intraveneuze infusie van 1000 ml 0,9% natriumchloride-oplossing die L-Arginine hydrochloride en/of Lysine bevat.

De gamma-emissie van 177Lu (113 en 208 KeV, relatieve abundantie respectievelijk 6 en 11%) maakt een geschikte observatie mogelijk van de radiofarmaceutische biodistributie gedurende de gehele therapeutische fase.

16-24 uur na toediening van 177Lu-DOTATATE (en voor elke behandelingscyclus) zullen patiënten een anterieure en posterieure scan van het hele lichaam ondergaan (beeldvorming zal worden verkregen op een 128x512 matrix, door middel van een tweekoppige gammacamera, uitgerust met een lage-energie collimator met hoge resolutie (LEHR), met energetisch venster ingesteld op 177Lu-pieken.) om de juiste biodistributie van het radiofarmacon en de focale opname ervan in de doellaesies te verifiëren.

Bovendien zal tijdens de 1e en 4e cyclus, indien mogelijk en geïndiceerd, een nauwkeurigere beeldvormingsevaluatie worden uitgevoerd met behulp van SPECT- of SPECT/CT-beeldvorming (6-24 uur na toediening), om het percentage radiofarmaceutische opname en halfwaardetijd te kwantificeren. , geabsorbeerde dosis, effectieve biologische dosis (BED), equivalente uniforme dosis (EUD) zowel in doellaesies als kritieke organen (beenmerg en nier) en correleren deze parameters met de respons op de behandeling) en met het toxiciteitsprofiel.

Alle patiënten zullen 3 maanden na de 4e cyclus van PRRT opnieuw worden geëvalueerd om de mate van objectieve radiologische respons te beoordelen, volgens mRECIST.

Patiënten ondergaan standaard pancreaschirurgie plus lymfadenectomie op een van de deelnemende chirurgische locaties die in het protocol zijn geïdentificeerd. Pancreasresectie zal worden uitgevoerd volgens de lokalisatie en uitgebreid naar nabijgelegen organen en/of vaten wanneer invasie aanwezig is. Gelijktijdige leverresectie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van levermetastasen.

Beoordeling van resultaten. 90 dagen postoperatieve mortaliteit en morbiditeit zullen worden geclassificeerd volgens de definitie voorgesteld door Dindo et al.

De mate van objectieve radiologische respons op PRRT met 177Lu-OTATATE volgens gewijzigde RECIST-criteria (mRECIST).

De kwaliteit van leven (QoL) bij diagnostisch onderzoek, na neoadjuvante PRRT en na chirurgische resectie van de pancreas, zal worden geëvalueerd met de EORTC-QLQ-C30-vragenlijst.

Gegevens worden verzameld met CRF's en informatie wordt vastgelegd in een beveiligde database.