Fas II RCT för att bedöma effektiviteten av intravenös administrering av oxytocin hos patienter som drabbats av covid-19 (OsCOVID19)

Intervention Utöver standardbehandling kommer patienter i den experimentella armen att få intravenös OT med utspädning av 25 UI eller 40 UI OT i 500cc fysiologisk lösning NaCl 9%. OT kommer att administreras med kontinuerlig pumpinfusion med 62,5 ml/h. Läkaren kommer att ha möjlighet att minska infusionshastigheten baserat på signifikanta variationer i artärtrycket, annars kommer den totala mängden 25 UI eller 40 UI att infunderas på 8 timmar. Behandlingstiden kommer att vara 10 dagar

Standard of Care (SoC). Standard of Care kommer att följa indikationerna från regionen Emilia-Romagna för behandling av covid-19 och kommer att inkludera följande:

• Syretillförsel eller icke-invasiv ventilation för att rikta in sig på perifer blodmättnad > 94 %
• Hydroxyklorokin 200 mg b.i.d utan en initial 1-2 dagars laddningsdos på 400 mg två gånger i veckan i 1-2 dagar (dosen kan minskas hos patienter med avancerad CKD enligt lokala protokoll) eller remdesivir 200 mg in.v på dag 1, följt av en 100 mg q.d.
• Antiretroviral behandling (vanligtvis i 5 dagar) med lopinavir/ritonavir eller darunavir/cobicistat är tillåten
• Azitromycin 500 mg q.d., vanligtvis i 5 dagar, är tillåtet till patienter med misstänkt bakteriell superinfektion, med särskild uppmärksamhet på säkerheten, med hänsyn till rapporter om risk för biverkningar i samband med hydroxiklorokin
• Profylax för djup ventrombos
• Steroider rekommenderas inte rutinmässigt men kan övervägas hos utvalda patienter.

Studiedesign Fas II, multicenter, öppen, experimentell randomiserad kontrollerad studie med en adaptiv design, som syftar till att bedöma överlägsenhet av Oxytocin-administrering jämfört med SoC.

Den adaptiva designen inkluderar steg 1, som syftar till att definiera den mer aktiva av de två övervägda OT-doserna, verifiera endpoints, målpopulationen och den nödvändiga urvalsstorleken för följande steg. Valet mellan de två övervägda doserna (25 UI och 40 UI) kommer att baseras på andelen patienter för vilka ett av tillstånden som utgör effektmåttet registreras (se nedan). För detta ändamål, för var och en av de 2 doserna av det experimentella medlet, kommer en enkelarm, enstegs Fleming-design att tillämpas. Patienter som registreras i detta stadium kommer att tilldelas genom balanserad randomisering (1:1) till en av de två OT-doserna. Beslutsalgoritmen kräver att i ett urval av 25 patienter, försämras inte minst 20 (80%) till ett kritiskt stadium (huvudeffekt) jämfört med förväntade 17 (68%) med endast SOC.

I steg 2 kommer patienter i experimentarmen att få den dos som valts i steg 1. Studien, på två parallella grupper, kommer att använda obalanserad randomisering, eftersom patienter som fick den valda dosen i steg 1 kommer att inkluderas i den experimentella armen för att uppnå samma provstorlek mellan de två armarna (60+60) för analys av slutliga effektmått Provstorlek Steg 1 - provet bestäms enligt Fleming-designen med en arm i ett steg som tillämpas på var och en av de 2 undersökta OT-doserna (25 och 40 UI). 25 patienter för varje dos uppskattas nödvändiga för att påvisa en statistiskt signifikant skillnad med tanke på ensvanstestet med en alfasannolikhet på 10 % och en statistisk styrka på 80 %.

Steg 2 - bestäms med hjälp av testet för proportioner som jämförelse. Från tillgängliga data antas det att under 14 dagars sjukhusvistelse är andelen patienter i SoC-gruppen som går in i ett kritiskt stadium (primärt effektmått) 30 %, mot 12 % i den experimentella armen. Med hjälp av ett tvåsvanstest, en alfasannolikhet på 10 % och en statistisk styrka på 80 %, uppskattades att 60 patienter per arm är nödvändiga för att visa en statistiskt signifikant skillnad