RCT de Fase II para avaliar a eficácia da administração intravenosa de ocitocina em pacientes afetados por COVID-19 (OsCOVID19)

Intervenção Além do tratamento padrão, os pacientes do braço experimental receberão OT intravenosa com diluição de 25 UI ou 40 UI de OT em 500cc de solução fisiológica NaCl 9%. A TO será administrada com bomba de infusão contínua com 62,5 ml/h. O clínico terá a opção de diminuir a velocidade de infusão com base em variações significativas da pressão arterial, caso contrário, o valor total de 25 UI ou 40 UI será infundido em 8 horas. A duração do tratamento será de 10 dias

Padrão de Cuidados (SoC). O Standard of Care cumprirá as indicações da Região Emilia-Romagna para o tratamento da covid-19 e incluirá o seguinte:

• Fornecimento de oxigênio ou ventilação não invasiva para atingir a saturação sanguínea periférica > 94%
• Hidroxicloroquina 200 mg duas vezes ao dia sem uma dose de ataque inicial de 1-2 dias de 400 mg duas vezes por dia por 1-2 dias (a dose pode ser reduzida em pacientes com DRC avançada de acordo com os protocolos locais) ou remdesivir 200 mg in.v no dia 1, seguido por 100 mg q.d.
• A terapia antirretroviral (geralmente por 5 dias) com lopinavir/ritonavir ou darunavir/cobicistate é permitida
• Azitromicina 500 mg q.d., geralmente por 5 dias, é permitida em pacientes com suspeita de superinfecção bacteriana, com atenção especial à segurança, considerando relatos de risco de eventos adversos em associação com hidroxicloroquina
• Profilaxia para trombose venosa profunda
• Os esteroides não são recomendados rotineiramente, mas podem ser considerados em pacientes selecionados.

Desenho do estudo Fase II, multicêntrico, aberto, experimental randomizado controlado com desenho adaptativo, com o objetivo de avaliar a superioridade da administração de ocitocina versus SoC.

O desenho adaptativo inclui a Fase 1, que visa definir a mais ativa das duas doses de OT consideradas, verificar os endpoints, a população-alvo e o tamanho amostral necessário para a Fase seguinte. A seleção entre as duas doses consideradas (25 UI e 40 UI) será baseada na proporção de pacientes para os quais uma das condições que compõem o endpoint é registrada (ver abaixo). Para este fim, para cada uma das 2 dosagens do agente experimental, será aplicado um projeto Fleming de braço único e estágio único. Os pacientes inscritos neste estágio serão designados por randomização balanceada (1:1) para uma das duas doses de OT. O algoritmo de decisão exige que, em uma amostra de 25 pacientes, pelo menos 20 (80%) não piorem para um estágio crítico (endpoint principal) em relação aos 17 (68%) esperados apenas com SOC.

No Estágio 2, os pacientes no braço experimental receberão a dose selecionada no Estágio 1. O estudo, em dois grupos paralelos, usará randomização desbalanceada, porque os pacientes que receberam a dose selecionada no Estágio 1 serão incluídos no braço experimental para obter tamanho amostral igual entre os dois braços (60+60) para a análise dos desfechos finais Tamanho da amostra Estágio 1 - a amostra é determinada de acordo com o projeto Fleming de estágio único de braço único aplicado a cada uma das 2 doses de OT investigadas (25 e 40 UI). Estima-se que 25 pacientes para cada dose sejam necessários para demonstrar uma diferença estatisticamente significativa considerando o teste unicaudal com uma probabilidade alfa de 10% e um poder estatístico de 80%.

Etapa 2 - determinada utilizando como comparação o teste de proporções. A partir dos dados disponíveis, assume-se que durante 14 dias de internação a proporção de pacientes no grupo SoC que entra em estágio crítico (endpoint primário) é de 30%, contra 12% no braço experimental. Usando um teste bicaudal, uma probabilidade alfa de 10% e um poder estatístico de 80%, estimou-se que são necessários 60 pacientes por braço para demonstrar uma diferença estatisticamente significativa