РКИ фазы II для оценки эффективности внутривенного введения окситоцина у пациентов с COVID-19 (OsCOVID19)

Вмешательство В дополнение к стандартному лечению пациенты в экспериментальной группе будут получать внутривенную ОТ с разведением 25 МЕ или 40 МЕ ОТ в 500 мл физиологического раствора NaCl 9%. ОТ будет вводиться путем непрерывной инфузии через насос со скоростью 62,5 мл/ч. У клинициста будет возможность уменьшить скорость инфузии в зависимости от значительных колебаний артериального давления, в противном случае общее количество 25 или 40 МЕ будет введено за 8 часов. Продолжительность лечения составит 10 дней.

Стандарт медицинской помощи (SoC). Стандарт лечения будет соответствовать показаниям региона Эмилия-Романья для лечения covid-19 и будет включать следующее:

• Подача кислорода или неинвазивная вентиляция легких для достижения целевого уровня сатурации периферической крови > 94%
• гидроксихлорохин 200 мг два раза в день без начальной нагрузочной дозы 400 мг два раза в день в течение 1-2 дней (доза может быть снижена у пациентов с прогрессирующей ХБП в соответствии с местными протоколами) или ремдесивир 200 мг в/в в 1-й день, затем 100 мг q.d.
• Разрешается антиретровирусная терапия (обычно в течение 5 дней) лопинавиром/ритонавиром или дарунавиром/кобицистатом
• Азитромицин в дозе 500 мг 1 раз в сутки, обычно в течение 5 дней, разрешен пациентам с подозрением на бактериальную суперинфекцию, при этом особое внимание уделяется безопасности, учитывая сообщения о риске нежелательных явлений, связанных с гидроксихлорохином.
• Профилактика тромбоза глубоких вен
• Стероиды обычно не рекомендуются, но могут рассматриваться у отдельных пациентов.

Дизайн исследования Фаза II, многоцентровое, открытое, экспериментальное рандомизированное контролируемое исследование с адаптивным дизайном, направленное на оценку превосходства введения окситоцина по сравнению с SoC.

Адаптивный дизайн включает этап 1, целью которого является определение более активной из двух рассматриваемых доз ОТ, проверка конечных точек, целевая популяция и необходимый размер выборки для следующего этапа. Выбор между двумя рассматриваемыми дозами (25 МЕ и 40 МЕ) будет основываться на доле пациентов, для которых регистрируется одно из состояний, составляющих конечную точку (см. ниже). С этой целью для каждой из 2 доз экспериментального агента будет применяться схема Флеминга с одной рукой и одной стадией. Пациентам, включенным в этот этап, путем сбалансированной рандомизации (1:1) будет назначена одна из двух доз ОТ. Алгоритм принятия решения требует, чтобы в выборке из 25 пациентов по крайней мере у 20 (80%) не было ухудшения до критической стадии (основная конечная точка) по сравнению с ожидаемыми 17 (68%) только с SOC.

На этапе 2 пациенты экспериментальной группы получат дозу, выбранную на этапе 1. В исследовании на двух параллельных группах будет использоваться несбалансированная рандомизация, поскольку пациенты, получившие выбранную дозу на этапе 1, будут включены в экспериментальную группу для достижения равного размера выборки между двумя группами (60+60) для анализа окончательных конечных точек. Размер выборки Стадия 1 - выборка определяется в соответствии с одностадийным планом Флеминга для одной группы, применяемым к каждой из 2 исследованных доз ОТ (25 и 40 МЕ). 25 пациентов для каждой дозы оцениваются как необходимые для демонстрации статистически значимой разницы с учетом одностороннего теста с вероятностью альфа 10% и статистической мощностью 80%.

2 этап - определяется с использованием в качестве сравнения теста на пропорции. На основании имеющихся данных предполагается, что в течение 14 дней госпитализации доля пациентов в группе SoC, у которых наступает критическая стадия (первичная конечная точка), составляет 30% по сравнению с 12% в экспериментальной группе. Используя двусторонний тест, альфа-вероятность 10% и статистическая мощность 80%, было подсчитано, что для демонстрации статистически значимой разницы необходимо 60 пациентов на группу.