RCT di fase II per valutare l'efficacia della somministrazione endovenosa di ossitocina nei pazienti affetti da COVID-19 (OsCOVID19)

Intervento Oltre al trattamento standard, i pazienti nel braccio sperimentale riceveranno OT per via endovenosa con diluizione di 25 UI o 40 UI OT in 500 cc di soluzione fisiologica NaCl 9%. OT verrà somministrato con infusione continua con pompa da 62,5 ml/h. Il medico avrà la possibilità di ridurre la velocità di infusione in base a variazioni significative della pressione arteriosa, altrimenti la quantità totale di 25 UI o 40 UI verrà infusa in 8 ore. La durata del trattamento sarà di 10 giorni

Standard di cura (SoC). Standard of Care rispetterà le indicazioni della Regione Emilia-Romagna per il trattamento del covid-19, e comprenderà quanto segue:

• Fornitura di ossigeno o ventilazione non invasiva per mirare alla saturazione del sangue periferico > 94%
• Idrossiclorochina 200 mg b.i.d senza una dose di carico iniziale di 1-2 giorni di 400 mg bid per 1-2 giorni (la dose può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata secondo i protocolli locali) o remdesivir 200 mg in.v il giorno 1, seguito da 100 mg q.d.
• È consentita la terapia antiretrovirale (di solito per 5 giorni) con lopinavir/ritonavir o darunavir/cobicistat
• L'azitromicina 500 mg q.d., solitamente per 5 giorni, è consentita nei pazienti con sospetta sovrainfezione batterica, prestando particolare attenzione alla sicurezza, considerando le segnalazioni di rischio di eventi avversi in associazione con idrossiclorochina
• Profilassi della trombosi venosa profonda
• Gli steroidi non sono raccomandati di routine ma possono essere presi in considerazione in pazienti selezionati.

Disegno dello studio Studio di fase II, multicentrico, in aperto, sperimentale randomizzato controllato con un disegno adattivo, con l'obiettivo di valutare la superiorità della somministrazione di ossitocina rispetto a SoC.

Il disegno adattivo include la Fase 1, che mira a definire la più attiva delle due dosi OT considerate, verificare gli endpoint, la popolazione target e la dimensione del campione necessaria per la Fase successiva. La selezione tra le due dosi considerate (25 UI e 40 UI) sarà basata sulla proporzione di pazienti per i quali viene registrata una delle condizioni che compongono l'endpoint (vedi sotto). A tal fine, per ciascuno dei 2 dosaggi dell'agente sperimentale, verrà applicato un design Fleming a singolo braccio, a singolo stadio. I pazienti arruolati in questa fase saranno assegnati mediante randomizzazione bilanciata (1:1) a una delle due dosi OT. L'algoritmo decisionale richiede che in un campione di 25 pazienti, almeno 20 (80%) non peggiorino a uno stadio critico (endpoint principale) rispetto a un previsto 17 (68%) con solo SOC.

Nella Fase 2, i pazienti nel braccio sperimentale riceveranno la dose selezionata nella Fase 1. Lo studio, su due gruppi paralleli, utilizzerà una randomizzazione sbilanciata, perché i pazienti che hanno ricevuto la dose selezionata nella Fase 1 saranno inclusi nel braccio sperimentale per ottenere la stessa dimensione del campione tra i due bracci (60+60) per l'analisi degli endpoint finali Dimensione del campione Stadio 1 - il campione è determinato in base al design Fleming a braccio singolo a stadio singolo applicato a ciascuna delle 2 dosi OT studiate (25 e 40 UI). Si stima che siano necessari 25 pazienti per ciascuna dose per dimostrare una differenza statisticamente significativa considerando il test a una coda con una probabilità alfa del 10% e una potenza statistica dell'80%.

Fase 2 - determinata utilizzando come confronto il test per le proporzioni. Dai dati disponibili, si presume che durante 14 giorni di ricovero la percentuale di pazienti nel gruppo SoC che entra in una fase critica (endpoint primario) sia del 30%, contro il 12% nel braccio sperimentale. Utilizzando un test a due code, una probabilità alfa del 10% e una potenza statistica dell'80%, è stato stimato che sono necessari 60 pazienti per braccio per dimostrare una differenza statisticamente significativa