Phase-II-RCT zur Bewertung der Wirksamkeit der intravenösen Verabreichung von Oxytocin bei Patienten, die von COVID-19 betroffen sind (OsCOVID19)

Intervention Zusätzlich zur Standardbehandlung erhalten Patienten im experimentellen Arm eine intravenöse OT mit einer Verdünnung von 25 UI oder 40 UI OT in 500 cc physiologischer Lösung NaCl 9%. OT wird mit kontinuierlicher Pumpeninfusion mit 62,5 ml/h verabreicht. Der Arzt hat die Möglichkeit, die Infusionsgeschwindigkeit basierend auf erheblichen Schwankungen des arteriellen Drucks zu verringern, andernfalls wird die Gesamtmenge von 25 UI oder 40 UI in 8 Stunden infundiert. Die Behandlungsdauer beträgt 10 Tage

Pflegestandard (SoC). Der Pflegestandard entspricht den Indikationen der Region Emilia-Romagna für die Behandlung von Covid-19 und umfasst Folgendes:

• Sauerstoffversorgung oder nicht-invasive Beatmung zum Ziel einer peripheren Blutsättigung > 94 %
• Hydroxychloroquin 200 mg zweimal täglich ohne Initialdosis von 400 mg zweimal täglich für 1-2 Tage (die Dosis kann bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung gemäß den lokalen Protokollen reduziert werden) oder Remdesivir 200 mg in.v an Tag 1, gefolgt von 100 mg q.d.
• Eine antiretrovirale Therapie (in der Regel für 5 Tage) mit Lopinavir / Ritonavir oder Darunavir / Cobicistat ist zulässig
• Azithromycin 500 mg q.d., normalerweise für 5 Tage, ist bei Patienten mit Verdacht auf eine bakterielle Superinfektion erlaubt, wobei besonderes Augenmerk auf die Sicherheit zu legen ist, unter Berücksichtigung von Berichten über das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Hydroxychloroquin
• Prophylaxe für tiefe Venenthrombose
• Steroide werden nicht routinemäßig empfohlen, können aber bei ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden.

Studiendesign Multizentrische, offene, experimentelle, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie mit adaptivem Design, die darauf abzielt, die Überlegenheit der Oxytocin-Verabreichung gegenüber SoC zu bewerten.

Das adaptive Design umfasst Phase 1, die darauf abzielt, die aktivere der beiden betrachteten OT-Dosen zu definieren, Endpunkte, die Zielpopulation und die erforderliche Stichprobengröße für die folgende Phase zu überprüfen. Die Auswahl zwischen den beiden betrachteten Dosen (25 UI und 40 UI) basiert auf dem Anteil der Patienten, für die eine der Erkrankungen, die den Endpunkt ausmachen, erfasst wird (siehe unten). Zu diesem Zweck wird für jede der 2 Dosierungen des experimentellen Mittels ein einarmiges, einstufiges Fleming-Design angewendet. Patienten, die in diese Phase aufgenommen werden, werden durch ausgewogene Randomisierung (1:1) einer der beiden OT-Dosen zugewiesen. Der Entscheidungsalgorithmus erfordert, dass sich in einer Stichprobe von 25 Patienten mindestens 20 (80 %) nicht bis zu einem kritischen Stadium (Hauptendpunkt) verschlechtern, im Vergleich zu erwarteten 17 (68 %) mit nur SOC.

In Stufe 2 erhalten Patienten im experimentellen Arm die in Stufe 1 ausgewählte Dosis. Die Studie mit zwei parallelen Gruppen wird eine unausgewogene Randomisierung verwenden, da Patienten, die die ausgewählte Dosis in Stufe 1 erhalten haben, in den experimentellen Arm aufgenommen werden, um eine gleiche Stichprobengröße zwischen den beiden Armen (60 + 60) für die Analyse der endgültigen Endpunkte zu erreichen Probengröße Stufe 1 – Die Probe wird gemäß dem einarmigen, einstufigen Fleming-Design bestimmt, das auf jede der 2 untersuchten OT-Dosen (25 und 40 UI) angewendet wird. 25 Patienten für jede Dosis sind erforderlich, um einen statistisch signifikanten Unterschied unter Berücksichtigung des einseitigen Tests mit einer Alpha-Wahrscheinlichkeit von 10 % und einer statistischen Aussagekraft von 80 % nachzuweisen.

Stufe 2 - bestimmt unter Verwendung des Tests für Proportionen als Vergleich. Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass während 14 Tagen Krankenhausaufenthalt der Anteil der Patienten in der SoC-Gruppe, die in ein kritisches Stadium (primärer Endpunkt) eintreten, 30 % beträgt, gegenüber 12 % im experimentellen Arm. Unter Verwendung eines zweiseitigen Tests, einer Alpha-Wahrscheinlichkeit von 10 % und einer statistischen Power von 80 % wurde geschätzt, dass 60 Patienten pro Arm notwendig sind, um einen statistisch signifikanten Unterschied nachzuweisen