Fase II RCT for å vurdere effektiviteten av intravenøs administrering av oksytocin hos pasienter berørt av covid-19 (OsCOVID19)

Intervensjon I tillegg til standardbehandling vil pasienter i den eksperimentelle armen få intravenøs OT med fortynning på 25 UI eller 40 UI OT i 500cc fysiologisk løsning NaCl 9 %. OT vil bli administrert med kontinuerlig pumpeinfusjon med 62,5 ml/t. Legen vil ha muligheten til å redusere infusjonshastigheten basert på betydelige variasjoner i arterielt trykk, ellers vil den totale mengden på 25 UI eller 40 UI infunderes i løpet av 8 timer. Behandlingsvarigheten vil være 10 dager

Standard of Care (SoC). Standard of Care vil overholde indikasjonene fra Emilia-Romagna-regionen for behandling av covid-19, og vil inkludere følgende:

• Oksygentilførsel eller ikke-invasiv ventilasjon for å målrette perifer blodmetning > 94 %
• Hydroksyklorokin 200mg b.i.d uten en initial 1-2 dagers startdose på 400 mg to ganger i 1-2 dager (dosen kan reduseres hos pasienter med avansert CKD i henhold til lokale protokoller) eller remdesivir 200 mg in.v på dag 1, etterfulgt av en 100 mg q.d.
• Antiretroviral behandling (vanligvis i 5 dager) med lopinavir/ritonavir eller darunavir/kobicistat er tillatt
• Azitromycin 500 mg q.d., vanligvis i 5 dager, er tillatt hos pasienter med mistanke om bakteriell superinfeksjon, med spesiell oppmerksomhet på sikkerhet, med tanke på rapporter om risiko for uønskede hendelser i forbindelse med hydroksyklorokin
• Profylakse for dyp venetrombose
• Steroider anbefales ikke rutinemessig, men kan vurderes hos utvalgte pasienter.

Studiedesign Fase II, multisenter, åpent, eksperimentell randomisert kontrollert studie med et adaptivt design, som tar sikte på å vurdere overlegenhet av Oxytocin-administrasjon vs SoC.

Det adaptive designet inkluderer trinn 1, som tar sikte på å definere den mer aktive av de to betraktede OT-dosene, verifisere endepunkter, målpopulasjonen og den nødvendige prøvestørrelsen for det følgende stadiet. Valg mellom de to betraktede dosene (25 UI e 40 UI) vil være basert på andelen pasienter som har registrert en av tilstandene som utgjør endepunktet (se nedenfor). For dette formål, for hver av de 2 dosene av det eksperimentelle middelet, vil en enkelt-arm, enkelttrinns Fleming-design bli brukt. Pasienter som er registrert i dette stadiet vil ved balansert randomisering (1:1) bli tildelt en av de to OT-dosene. Beslutningsalgoritmen krever at i et utvalg på 25 pasienter, forverres ikke minst 20 (80 %) til et kritisk stadium (hovedendepunkt) i forhold til forventet 17 (68 %) med kun SOC.

I trinn 2 vil pasienter i den eksperimentelle armen motta dosen valgt i trinn 1. Studien, på to parallelle grupper, vil bruke ubalansert randomisering, fordi pasienter som fikk den valgte dosen i trinn 1 vil bli inkludert i den eksperimentelle armen for å oppnå lik prøvestørrelse mellom de to armene (60+60) for analyse av endelige endepunkter Prøvestørrelse Trinn 1 - prøven bestemmes i henhold til enkeltarms enkelttrinns Fleming-design brukt på hver av de 2 undersøkte OT-dosene (25 og 40 UI). 25 pasienter for hver dose er estimert nødvendig for å demonstrere en statistisk signifikant forskjell med tanke på en-hale-testen med en alfa-sannsynlighet på 10 % og en statistisk styrke på 80 %.

Trinn 2 - bestemt ved å bruke som sammenligning testen for proporsjoner. Fra tilgjengelige data antas det at i løpet av 14 dagers innleggelse er andelen pasienter i SoC-gruppen som går inn i et kritisk stadium (primært endepunkt) 30 %, mot 12 % i den eksperimentelle armen. Ved å bruke en to-hale-test, en alfa-sannsynlighet på 10 % og en statistisk styrke på 80 %, ble det estimert at 60 pasienter per arm er nødvendig for å demonstrere en statistisk signifikant forskjell