Fase II RCT om de werkzaamheid van intraveneuze toediening van oxytocine te beoordelen bij patiënten die getroffen zijn door COVID-19 (OsCOVID19)

Interventie Naast de standaardbehandeling krijgen patiënten in de experimentele arm intraveneuze OT met een verdunning van 25 UI of 40 UI OT in 500cc fysiologische oplossing NaCl 9%. OT zal worden toegediend met een continu pompinfuus met 62,5 ml/u. De clinicus heeft de mogelijkheid om de infusiesnelheid te verlagen op basis van significante variaties in arteriële druk, anders wordt de totale hoeveelheid van 25 UI of 40 UI binnen 8 uur geïnfundeerd. De duur van de behandeling is 10 dagen

Zorgstandaard (SoC). Standard of Care zal voldoen aan de indicaties van de regio Emilia-Romagna voor de behandeling van covid-19, en omvat het volgende:

• Zuurstoftoevoer of niet-invasieve beademing gericht op perifere bloedverzadiging > 94%
• Hydroxychloroquine 200 mg tweemaal daags zonder een eerste oplaaddosis van 1-2 dagen van 400 mg tweemaal daags gedurende 1-2 dagen (de dosis kan worden verlaagd bij patiënten met gevorderde CKD volgens lokale protocollen) of remdesivir 200 mg in.v op dag 1, gevolgd door een 100 mg q.d.
• Antiretrovirale therapie (meestal gedurende 5 dagen) met lopinavir/ritonavir of darunavir/cobicistat is toegestaan
• Azitromycine 500 mg q.d., gewoonlijk gedurende 5 dagen, is toegestaan ​​bij patiënten met vermoedelijke bacteriële superinfectie, met bijzondere aandacht voor veiligheid, rekening houdend met meldingen van risico's op bijwerkingen in verband met hydroxychloroquine
• Profylaxe voor diepe veneuze trombose
• Steroïden worden niet routinematig aanbevolen, maar kunnen bij geselecteerde patiënten worden overwogen.

Onderzoeksopzet Fase II, multicenter, open-label, experimenteel gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met een adaptief ontwerp, gericht op het beoordelen van de superioriteit van toediening van oxytocine versus SoC.

Het adaptieve ontwerp omvat fase 1, die tot doel heeft de meest actieve van de twee overwogen OT-doses te definiëren, eindpunten, de doelpopulatie en de benodigde steekproefomvang voor de volgende fase te verifiëren. Selectie tussen de twee beschouwde doses (25 UI e 40 UI) zal gebaseerd zijn op het aantal patiënten waarvoor een van de aandoeningen die het eindpunt vormen, is geregistreerd (zie hieronder). Hiertoe zal voor elk van de 2 doseringen van het experimentele middel een eenarmig, eentraps Fleming-ontwerp worden toegepast. Patiënten die in deze fase zijn ingeschreven, worden door gebalanceerde randomisatie (1:1) toegewezen aan een van de twee OT-doses. Het beslissingsalgoritme vereist dat in een steekproef van 25 patiënten ten minste 20 (80%) niet verslechteren tot een kritiek stadium (hoofdeindpunt) in vergelijking met een verwachte 17 (68%) met alleen SOC.

In fase 2 krijgen patiënten in de experimentele arm de dosis die in fase 1 is geselecteerd. De studie, op twee parallelle groepen, zal onevenwichtige randomisatie gebruiken, omdat patiënten die de geselecteerde dosis in fase 1 kregen, zullen worden opgenomen in de experimentele arm om een ​​gelijke steekproefomvang tussen de twee armen (60+60) te bereiken voor de analyse van de uiteindelijke eindpunten Omvang van de steekproef Fase 1 - de steekproef wordt bepaald volgens het eenarmige Fleming-ontwerp met één arm toegepast op elk van de 2 onderzochte OT-doses (25 en 40 UI). Er wordt geschat dat 25 patiënten voor elke dosis nodig zijn om een ​​statistisch significant verschil aan te tonen, rekening houdend met de eenzijdige test met een alfakans van 10% en een statistisch vermogen van 80%.

Fase 2 - bepaald met als vergelijking de test voor verhoudingen. Op basis van de beschikbare gegevens wordt aangenomen dat gedurende 14 dagen ziekenhuisopname het percentage patiënten in de SoC-groep dat een kritiek stadium bereikt (primair eindpunt) 30% is, tegenover 12% in de experimentele arm. Met behulp van een tweezijdige test, een alfakans van 10% en een statistisch vermogen van 80%, werd geschat dat er 60 patiënten per arm nodig zijn om een ​​statistisch significant verschil aan te tonen