ECR de phase II pour évaluer l'efficacité de l'administration intraveineuse d'ocytocine chez les patients touchés par la COVID-19 (OsCOVID19)

Intervention En plus du traitement standard, les patients du bras expérimental recevront une OT intraveineuse avec une dilution de 25 UI ou 40 UI OT dans 500cc de solution physiologique NaCl 9%. OT sera administré avec une pompe à perfusion continue de 62,5 ml/h. Le clinicien aura la possibilité de diminuer la vitesse de perfusion en fonction des variations importantes de la pression artérielle, sinon, la quantité totale de 25 UI ou 40 UI sera perfusée en 8 heures. La durée du traitement sera de 10 jours

Norme de soins (SoC). La norme de soins se conformera aux indications de la région d'Émilie-Romagne pour le traitement du covid-19 et comprendra les éléments suivants :

• Alimentation en oxygène ou ventilation non invasive pour cibler la saturation du sang périphérique > 94 %
• Hydroxychloroquine 200 mg b.i.d sans une dose de charge initiale de 400 mg bid pendant 1 à 2 jours (la dose peut être réduite chez les patients atteints d'IRC avancée selon les protocoles locaux) ou remdesivir 200 mg in.v le jour 1, suivi d'une dose de 100 mg q.d.
• Un traitement antirétroviral (habituellement pendant 5 jours) avec lopinavir/ritonavir ou darunavir/cobicistat est autorisé
• L'azithromycine 500 mg q.d., généralement pendant 5 jours, est autorisée chez les patients suspects de surinfection bactérienne, en accordant une attention particulière à la sécurité, compte tenu des rapports de risque d'événements indésirables en association avec l'hydroxychloroquine
• Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde
• Les stéroïdes ne sont pas systématiquement recommandés, mais peuvent être envisagés chez certains patients.

Conception de l'étude Essai contrôlé randomisé expérimental de phase II, multicentrique, ouvert, avec une conception adaptative, visant à évaluer la supériorité de l'administration d'ocytocine par rapport au SoC.

La conception adaptative comprend l'étape 1, qui vise à définir la plus active des deux doses OT considérées, à vérifier les critères d'évaluation, la population cible et la taille d'échantillon nécessaire pour l'étape suivante. La sélection entre les deux doses considérées (25 UI et 40 UI) sera basée sur la proportion de patients pour lesquels l'une des conditions qui composent le critère d'évaluation est enregistrée (voir ci-dessous). A cet effet, pour chacun des 2 dosages de l'agent expérimental, un plan de Fleming à un seul bras, une seule étape sera appliqué. Les patients inscrits à cette étape seront assignés par randomisation équilibrée (1:1) à l'une des deux doses OT. L'algorithme décisionnel exige que sur un échantillon de 25 patients, au moins 20 (80%) ne s'aggravent pas à un stade critique (critère principal) par rapport à 17 (68%) attendus avec un seul SOC.

Au stade 2, les patients du groupe expérimental recevront la dose sélectionnée au stade 1. L'étude, sur deux groupes parallèles, utilisera une randomisation déséquilibrée, car les patients ayant reçu la dose sélectionnée au stade 1 seront inclus dans le bras expérimental pour obtenir une taille d'échantillon égale entre les deux bras (60 + 60) pour l'analyse des critères finaux Taille de l'échantillon Étape 1 - l'échantillon est déterminé selon la conception de Fleming à un seul bras et à une seule étape appliquée à chacune des 2 doses OT étudiées (25 et 40 UI). 25 patients pour chaque dose sont estimés nécessaires pour démontrer une différence statistiquement significative compte tenu du test unilatéral avec une probabilité alpha de 10 % et une puissance statistique de 80 %.

Étape 2 - déterminée en utilisant comme comparaison le test des proportions. A partir des données disponibles, il est supposé que pendant 14 jours d'hospitalisation la proportion de patients du groupe SoC qui entrent dans une phase critique (critère principal) est de 30%, contre 12% dans le bras expérimental. En utilisant un test bilatéral, une probabilité alpha de 10 % et une puissance statistique de 80 %, on a estimé qu'il fallait 60 patients par bras pour démontrer une différence statistiquement significative.