ECA de fase II para evaluar la eficacia de la administración intravenosa de oxitocina en pacientes afectados por COVID-19 (OsCOVID19)

Intervención Además del tratamiento estándar, los pacientes del brazo experimental recibirán OT intravenoso con una dilución de 25 UI o 40 UI de OT en 500 cc de solución fisiológica de NaCl al 9%. La OT se administrará con bomba de infusión continua con 62,5 ml/h. El médico tendrá la opción de disminuir la velocidad de infusión en función de variaciones significativas en la presión arterial; de lo contrario, se infundirá la cantidad total de 25 UI o 40 UI en 8 horas. La duración del tratamiento será de 10 días.

Estándar de atención (SoC). Standard of Care cumplirá con las indicaciones de la Región de Emilia-Romagna para el tratamiento de covid-19 e incluirá lo siguiente:

• Suministro de oxígeno o ventilación no invasiva para lograr una saturación de sangre periférica > 94 %
• Hidroxicloroquina 200 mg dos veces al día sin una dosis de carga inicial de 1 a 2 días de 400 mg dos veces al día durante 1 a 2 días (la dosis se puede reducir en pacientes con ERC avanzada de acuerdo con los protocolos locales) o remdesivir 200 mg vía oral el día 1, seguido de 100 mg q.d.
• Se permite la terapia antirretroviral (generalmente durante 5 días) con lopinavir/ritonavir o darunavir/cobicistat
• Se permite azitromicina 500 mg una vez al día, generalmente durante 5 días, en pacientes con sospecha de sobreinfección bacteriana, prestando especial atención a la seguridad, teniendo en cuenta los informes de riesgo de eventos adversos en asociación con hidroxicloroquina
• Profilaxis de la trombosis venosa profunda
• Los esteroides no se recomiendan de forma rutinaria, pero se pueden considerar en pacientes seleccionados.

Diseño del estudio Ensayo controlado aleatorizado experimental, multicéntrico, abierto, de fase II con un diseño adaptativo, con el objetivo de evaluar la superioridad de la administración de oxitocina frente a SoC.

El diseño adaptativo incluye la Etapa 1, que tiene como objetivo definir la más activa de las dos dosis de OT consideradas, verificar los puntos finales, la población objetivo y el tamaño de muestra necesario para la Etapa siguiente. La selección entre las dos dosis consideradas (25 UI y 40 UI) se hará en función de la proporción de pacientes en los que se registre una de las condiciones que componen el punto final (ver más abajo). Con este fin, para cada una de las 2 dosis del agente experimental, se aplicará un diseño de Fleming de un solo brazo y una sola etapa. Los pacientes inscritos en esta Etapa serán asignados mediante aleatorización balanceada (1:1) a una de las dos dosis de OT. El algoritmo decisional requiere que en una muestra de 25 pacientes, al menos 20 (80%) no empeoren a un estado crítico (variable principal) con respecto a los 17 (68%) esperados con solo SOC.

En la Etapa 2, los pacientes del brazo experimental recibirán la dosis seleccionada en la Etapa 1. El estudio, en dos grupos paralelos, utilizará una aleatorización desequilibrada, porque los pacientes que recibieron la dosis seleccionada en la Etapa 1 se incluirán en el brazo experimental para lograr el mismo tamaño de muestra entre los dos brazos (60+60) para el análisis de los criterios de valoración finales. Tamaño de la muestra Etapa 1: la muestra se determina de acuerdo con el diseño de Fleming de un solo brazo y una sola etapa aplicado a cada una de las 2 dosis de OT investigadas (25 y 40 UI). Se estiman necesarios 25 pacientes por cada dosis para demostrar una diferencia estadísticamente significativa considerando la prueba de una cola con una probabilidad alfa del 10% y un poder estadístico del 80%.

Etapa 2 - determinada utilizando como comparación la prueba de proporciones. A partir de los datos disponibles, se supone que durante 14 días de hospitalización la proporción de pacientes en el grupo SoC que ingresa en una etapa crítica (criterio de valoración principal) es del 30 %, frente al 12 % en el grupo experimental. Usando una prueba de dos colas, una probabilidad alfa del 10% y un poder estadístico del 80%, se estimó que se necesitan 60 pacientes por brazo para demostrar una diferencia estadísticamente significativa