RCT fáze II k posouzení účinnosti intravenózního podání oxytocinu u pacientů postižených COVID-19 (OsCOVID19)

Intervence Kromě standardní léčby budou pacienti v experimentální větvi dostávat intravenózní OT s ředěním 25 UI nebo 40 UI OT v 500 ml fyziologického roztoku NaCl 9 %. OT bude podáván kontinuální pumpovou infuzí s 62,5 ml/h. Lékař bude mít možnost snížit rychlost infuze na základě významných změn arteriálního tlaku, jinak bude celkové množství 25 UI nebo 40 UI podáno za 8 hodin. Délka léčby bude 10 dní

Standard of Care (SoC). Standard of Care bude v souladu s indikacemi regionu Emilia-Romagna pro léčbu covid-19 a bude zahrnovat následující:

• Dodávka kyslíku nebo neinvazivní ventilace k cílové saturaci periferní krve > 94 %
• Hydroxychlorochin 200 mg b.i.d bez úvodní 1-2denní nasycovací dávky 400 mg dvakrát denně po dobu 1-2 dnů (dávka může být snížena u pacientů s pokročilým CKD podle místních protokolů) nebo remdesivir 200 mg in.v 1. den, následuje 100 mg q.d.
• Je povolena antiretrovirová terapie (obvykle po dobu 5 dnů) lopinavirem/ritonavirem nebo darunavirem/kobicistatem
• Azithromycin 500 mg q.d., obvykle po dobu 5 dnů, je povolen u pacientů s podezřením na bakteriální superinfekci, přičemž je třeba věnovat zvláštní pozornost bezpečnosti, s ohledem na zprávy o riziku nežádoucích účinků v souvislosti s hydroxychlorochinem
• Profylaxe hluboké žilní trombózy
• Steroidy se běžně nedoporučují, ale u vybraných pacientů je lze zvážit.

Design studie Fáze II, multicentrická, otevřená, experimentální randomizovaná kontrolovaná studie s adaptivním designem, jejímž cílem je posoudit nadřazenost podávání oxytocinu oproti SoC.

Adaptivní návrh zahrnuje fázi 1, jejímž cílem je definovat aktivnější ze dvou uvažovaných dávek OT, ověřit koncové body, cílovou populaci a nezbytnou velikost vzorku pro následující fázi. Výběr mezi dvěma uvažovanými dávkami (25 UI e 40 UI) bude založen na podílu pacientů, u kterých je zaznamenán jeden ze stavů, které tvoří koncový bod (viz níže). Za tímto účelem bude pro každou ze 2 dávek experimentální látky použit jednoramenný, jednostupňový Flemingův design. Pacienti zařazení do této fáze budou přiřazeni vyváženou randomizací (1:1) do jedné ze dvou dávek OT. Rozhodovací algoritmus vyžaduje, aby se ve vzorku 25 pacientů alespoň u 20 (80 %) nezhoršilo do kritického stadia (hlavní cílový bod) vzhledem k očekávaným 17 (68 %) pouze s SOC.

Ve fázi 2 dostanou pacienti v experimentálním rameni dávku zvolenou ve fázi 1. Studie na dvou paralelních skupinách bude používat nevyváženou randomizaci, protože pacienti, kteří dostali vybranou dávku ve fázi 1, budou zařazeni do experimentální větve, aby se dosáhlo stejné velikosti vzorku mezi dvěma větvemi (60+60) pro analýzu konečných cílových bodů Velikost vzorku Fáze 1 - vzorek je určen podle jednoramenného jednostupňového Flemingova designu aplikovaného na každou ze 2 zkoumaných dávek OT (25 a 40 UI). Odhaduje se, že 25 pacientů pro každou dávku je nezbytné k prokázání statisticky významného rozdílu s ohledem na jednostranný test s pravděpodobností alfa 10 % a statistickou silou 80 %.

Fáze 2 - stanoveno pomocí testu proporcí jako srovnání. Z dostupných údajů se předpokládá, že během 14 dnů hospitalizace je podíl pacientů ve skupině SoC, kteří vstoupí do kritického stadia (primární cíl), 30 % oproti 12 % v experimentální větvi. Pomocí dvoustranného testu byla pravděpodobnost alfa 10 % a statistická síla 80 % odhadnuta, že k prokázání statisticky významného rozdílu je zapotřebí 60 pacientů na rameno.