RAS och koagulopati i COVID19

Den föreslagna studien kommer att köras som en dubbelblind, randomiserad kontrollerad experimentell medicinstudie på män och kvinnor som är inlagda på sjukhus (n=60) 18 år eller äldre, med bekräftad covid-19-infektion. Patienter som tas in på grund av bekräftad covid-19-infektion kommer att screenas med en rutinmässig medicinsk bedömning (se tabell 1) och registreras om de uppfyller behörighetskriterierna. Försökspersoner kommer att blockeras randomiserat baserat på ålder till kontinuerlig intravenös infusion av placebo eller TRV027 i 7 dagar.

Dag 1-procedurer kan ske på samma dag för screening och inkluderar ett venöst blodprov innan en intravenös infusion av antingen placebo eller TRV027 med 12 mg/timme påbörjas. Infusionerna kommer att fortsätta i 7 dagar. Venösa blodprover kommer att upprepas dag 3, 5 och 8, vilket uppgår till cirka 120 ml blod totalt under 8-dagarsperioden.

När infusionen har avslutats kommer försökspersonerna att stanna kvar på sjukhus i ytterligare 24 timmar för vitala tecken och övervakning av biverkningar. Om en försöksperson lämnar prövningen innan den 7-dagars infusionen avslutats, kommer de att få rådet att stanna kvar på sjukhuset under 24 timmar för övervakning. Försökspersonerna kommer att följas upp dag 30 antingen via telefon eller via journaler.

. Renin-angiotensinsystemets (RAS) roll i COVID-19-infektion har diskuterats flitigt av två skäl. Först invaderar SARS-COV-2, viruset som orsakar COVID-19, typ II-pneumocyter i lungan genom att binda till ett enzym som kallas angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2). När viruset kommer in i cellen, via en av dess receptorer, ACE2, tror man att detta är internaliserat och därför inte kan utföra sin fysiologiska verkan att omvandla angiotensin II (AngII) till Ang(1-7). För det andra har det noterats att allvarlig COVID-19-infektion har många egenskaper som påfallande liknar effekterna av överaktivering av RAS. Dessa egenskaper är faktiskt uppenbara i prekliniska modeller som använder AngII-infusioner och inkluderar lungskada, lunginflammation, myokardiell mikroinfarkt, karakteristisk glomerulär trombos och koagulopati. Koagulopati är särskilt anmärkningsvärd med tanke på att en tidig ökning av D-Dimer har mycket högt positivt prediktorvärde för död i COVID-19, och D-dimerkoncentrationerna är ovanligt höga i COVID-19, utöver vad som skulle förväntas för en akut fas svar eller en lunginflammation orsakad av ett luftvägsvirus såsom influensa.

AngII och Ang(1-7) påverkar olika aspekter av koagulationssystemet inklusive blodplättar och endotelceller, och vi antar därför att öververkan av RAS är delvis ansvarig för koagulopatin som finns i COVID-19-infektion. Eftersom överaktiveringen av RAS i COVID-19-infektion beror på både angiotensin II-överskott och Ang(1-7)-utarmning, kan standardverktyg för att modulera RAS (angiotensin-konverterande enzymhämmare och angiotensinreceptorblockerare) inte användas för att testa denna hypotes eftersom de adresserar angiotensin II-överskottet, men inte Ang(1-7)-utarmningen. TRV027 är en liknande peptid som Ang(1-7) men är en mycket mer potent partisk agonist vid AT1R än Ang(1-7) och skulle förväntas motverka effekterna av AngII-ackumulering och funktionellt korrigera Ang(1-7) ) brist. Därför är det ett lämpligt verktyg för att undersöka kopplingen mellan RAS-aktivering och koagulopati i samband med COVID-19-infektion.