COVID19 中的 RAS 和凝血病

拟议的研究将作为一项双盲、随机对照实验医学研究在 18 岁或以上并确诊感染 COVID-19 的住院男性和女性 (n=60) 中进行。 因确诊 COVID-19 感染而入院的患者将通过常规医学评估进行筛查（见表 1），如果符合资格标准则将被纳入。 受试者将根据年龄随机分组，连续静脉输注安慰剂或 TRV027 7 天。

第 1 天程序可以在筛选的同一天进行，包括在开始以 12 毫克/小时的速度静脉输注安慰剂或 TRV027 之前进行的静脉血液测试。 输液将持续 7 天。 将在第 3 天、第 5 天和第 8 天重复进行静脉血测试，在 8 天的时间段内总共抽取大约 120mL 的血液。

输液完成后，受试者将继续留在医院 24 小时，以监测生命体征和不良事件。 如果受试者在 7 天输液结束前退出试验，将建议他们留在医院进行 24 小时监测。 将在第 30 天通过电话或医疗记录对受试者进行跟进。

.肾素血管紧张素系统 (RAS) 在 COVID-19 感染中的作用已被广泛讨论，原因有两个。 首先，引起 COVID-19 的病毒 SARS-COV-2 通过与一种叫做血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 的酶结合，侵入肺部的 II 型肺细胞。 当病毒通过其受体之一 ACE2 进入细胞时，人们认为这是内化的，因此无法执行将血管紧张素 II (AngII) 转化为 Ang(1-7) 的生理作用。 其次，已经注意到严重的 COVID-19 感染具有许多与 RAS 过度激活的影响惊人相似的特征。 事实上，这些特征在使用 AngII 输注的临床前模型中很明显，包括肺损伤、肺部炎症、心肌微梗死、特征性肾小球血栓形成和凝血病。 考虑到 D-二聚体的早期增加对 COVID-19 的死亡具有非常高的阳性预测值，并且 COVID-19 中的 D-二聚体浓度异常高，超过急性期的预期水平，因此凝血病尤为值得注意反应或由呼吸道病毒（如流感）引起的肺炎。

AngII 和 Ang(1-7) 影响凝血系统的各个方面，包括血小板和内皮细胞，因此我们假设 RAS 的过度作用是 COVID-19 感染中出现的凝血病的部分原因。 由于 COVID-19 感染中 RAS 的过度激活是由于血管紧张素 II 过量和 Ang(1-7) 耗竭引起的，因此不能使用调节 RAS 的标准工具（血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）来检验这一假设因为它们解决了血管紧张素 II 过量问题，而不是 Ang(1-7) 耗竭问题。 TRV027 是一种与 Ang(1-7) 相似的肽，但它是一种比 Ang(1-7) 更有效的 AT1R 偏向激动剂，预计会对抗 AngII 积累的影响，并在功能上纠正 Ang(1-7) ）不足。 因此，在 COVID-19 感染的情况下，它是检查 RAS 激活与凝血病之间联系的合适工具。