RAS i koagulopatia w COVID19

Proponowane badanie zostanie przeprowadzone jako podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie medycyny eksperymentalnej z udziałem hospitalizowanych mężczyzn i kobiet (n=60) w wieku 18 lat lub starszych, z potwierdzoną infekcją COVID-19. Pacjenci, którzy zostaną przyjęci z powodu potwierdzonej infekcji COVID-19, zostaną poddani rutynowej ocenie lekarskiej (patrz Tabela 1) i włączeni do badania, jeśli spełnią kryteria kwalifikacyjne. Pacjenci będą randomizowani blokowo na podstawie wieku do ciągłej infuzji dożylnej placebo lub TRV027 przez 7 dni.

Procedury dnia 1 mogą mieć miejsce w tym samym dniu badania przesiewowego i obejmują badanie krwi żylnej przed rozpoczęciem dożylnego wlewu placebo lub TRV027 w dawce 12 mg/godz. Infuzje będą kontynuowane przez 7 dni. Badania krwi żylnej zostaną powtórzone w dniach 3, 5 i 8, co daje łącznie około 120 ml krwi w okresie 8 dni.

Po zakończeniu wlewu pacjenci pozostaną w szpitalu przez kolejne 24 godziny w celu monitorowania parametrów życiowych i zdarzeń niepożądanych. Jeśli pacjent opuści badanie przed zakończeniem 7-dniowej infuzji, zostanie poproszony o pozostanie w szpitalu przez 24 godziny w celu monitorowania. Pacjenci będą obserwowani w dniu 30 przez telefon lub za pośrednictwem dokumentacji medycznej.

. Rola układu renina-angiotensyna (RAS) w zakażeniu COVID-19 była szeroko dyskutowana z dwóch powodów. Po pierwsze, SARS-COV-2, wirus powodujący COVID-19, atakuje pneumocyty typu II w płucach, wiążąc się z enzymem zwanym enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2). Gdy wirus dostaje się do komórki, za pośrednictwem jednego z jego receptorów, ACE2, uważa się, że jest on internalizowany i dlatego nie jest w stanie wykonać swojego fizjologicznego działania polegającego na przekształceniu angiotensyny II (AngII) w Ang(1-7). Po drugie, zauważono, że ciężka infekcja COVID-19 ma wiele cech, które są uderzająco podobne do skutków nadmiernej aktywacji RAS. Rzeczywiście, cechy te są widoczne w modelach przedklinicznych wykorzystujących infuzje AngII i obejmują uszkodzenie płuc, zapalenie płuc, mikrozawały mięśnia sercowego, charakterystyczną zakrzepicę kłębuszków nerkowych i koagulopatię. Koagulopatia jest szczególnie godna uwagi, biorąc pod uwagę, że wczesny wzrost D-Dimerów ma bardzo wysoką dodatnią wartość predykcyjną dla śmierci w COVID-19, a stężenia D-dimerów są niezwykle wysokie w COVID-19, powyżej tego, czego można by się spodziewać w ostrej fazie odpowiedź lub zapalenie płuc wywołane wirusem układu oddechowego, takim jak grypa.

AngII i Ang(1-7) wpływają na różne aspekty układu krzepnięcia, w tym płytki krwi i komórki śródbłonka, dlatego stawiamy hipotezę, że nadmierna aktywność RAS jest częściowo odpowiedzialna za koagulopatię obecną w zakażeniu COVID-19. Ponieważ nadmierna aktywacja RAS w zakażeniu COVID-19 jest spowodowana zarówno nadmiarem angiotensyny II, jak i niedoborem Ang(1-7), standardowe narzędzia do modulowania RAS (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i blokery receptora angiotensyny) nie mogą być użyte do przetestowania tej hipotezy ponieważ odnoszą się do nadmiaru angiotensyny II, ale nie do wyczerpania Ang(1-7). TRV027 jest podobnym peptydem do Ang(1-7), ale jest znacznie silniejszym agonistą z tendencją do AT1R niż Ang(1-7) i oczekuje się, że będzie przeciwstawiał się efektom akumulacji AngII i funkcjonalnie korygował Ang(1-7) ) niedobór. Jest to zatem odpowiednie narzędzie do badania związku między aktywacją RAS a koagulopatią w kontekście zakażenia COVID-19.